Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением.

Помимо традиционных ЛФ, характеризующихся немедленным и неконтролируемым высвобождением ЛВ, существуют ЛФ с модифицированным высвобождением, характеризующиеся изменением механизма и характера высвобождения ЛВ.
Создание новых систем и средств доставки лекарственных средств направлено на повыщение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Это направление существует параллельно с поиском и синтезом новых субстанций для ЛС, отвечающих тем же запросам клинической практики. Контролируя процесс доставки и высвобождения ЛС, можно управлять терапевтическим эффектом, избежать передозировки или недостаточной эффективности, увеличить продолжительность эффекта и одновременного уменьшить кратность введения, а также повысить комплайнс больных к фармакотерапии.
...

Введение 3
1. ЛФ перорального применения 4
2. Классификация ЛФ с модифицированным высвобождением 10
Заключение 20
Список литературы 22

Биофармацевтические исследования основываются на показаниях фармакокинетики. Фармакокинетика осваивает процессы абсорбции, метаболизма, распределения и элиминации лекарственных веществ т.е. движение лекарств в организме человека с помощью установления концентрации препаратов и их метаболитов в биожидкостях (крови, лимфе, моче, слюне и т.д.).
Всасывание, распределение и выведение препаратов из организма есть взаимосвязанный процессами, проистекающий во времени [1].
При единовременном введении в организм больного лекарственных веществ в виде ЛФ в крови и тканях образовывается установленная его концентрация, трансформирующаяся во времени в зависимости от всасывания, распределения биотрансформации (метаболизма) и элиминации (выделения), что обусловлено длительностью преб ывания лекарственных веществ в организме и зависит от периода его биологического полураспада. Сколько процентов ушло из биологических систем организма, оно различное (в среднем 2-5ч) поэтому требуется несколько раз ввести лекарственные вещества в течение суток.
В связи с этим используются препараты пролонгированного действия, которые освобождают дозу лекарственного вещества постоянно в течение установленного периода, тем самым сохраняют оптимальный уровень его в организме и ликвидируют ненужное увеличение и уменьшение его концентрации.
Главные принципы удлиненного действия сводятся к:
1) замедлению всасывания
2) замедлению биотрансформации
3) понижению скорости выделения [2].

2. Классификация ЛФ с модифицированным высвобождениемСуществует несколько подходов к классификации ЛФ с модифицированным высвобождением: по технологии создания, по механизму высвобождения, по используемым носителям, по фармакокинетическим и терапевтическим характеристикам.По технологии создания различают три типа ЛФ с модифицированным высвобождением:• монолитные (матриксные) системы;• резервуарные (мембранные) системы;• насосные (осмотические) системы.Основу монолитной системы составляет матрикс, который может иметь различные физико-химические свойства. Гидрофильный матрикс (например, гидрогель) способен впитывать большое количество воды и используется для высвобождения гидрофильных ЛС. Гидрофобные матриксы нерастворимы в воде, но способны к набуханию в присутствии жидкости или биодеградации путем гидролиза или химических превращений, при этом в них появляются микропоры, эрозии и микроканалы, через которые высвобождается ЛВ.ЛВ может быть соединено с матриксом физическим или химическим способом, что также определяет механизм и кинетику высвобождения. ЛВ может высвобождаться из матрикса путем диффузии или вымыванием из деградируемого матрикса. Диффузия ЛВ через растворимый матрикс не может обеспечить кинетику “нулевого порядка”, т.е. постоянную скорость высвобождения и стабильную концентрацию в крови. Если же высвобождение контролируется не только диффузией ЛВ, но и биодеградацией матрикса, то кинетика “нулевого порядка” может быть достигнута. Для достижения этой цели прибегают также к использованию смешанных систем, сочетающих свойства систем матриксного и резервуарного типа. Резервуарная система состоит из оболочки (мембраны), которая образует резервуар, и ядра, в котором находится ЛВ. Высвобождение ЛВ контролируется свойствами оболочки и осуществляется главным образом диффузией через поры мембраны, образующиеся после изменения ее проницаемости вследствие растворения, набухания или биодеградации. Если толщина мембраны не изменяется в процессе действия, то процесс высвобождения ЛВ описывается кинетикой “нулевого порядка”. Осмотические системы доставки и высвобождения ЛС предназначены для контролируемого высвобождения на протяжении длительного времени. В резервуар с осмотическим веществом через полупроницаемую оболочку (мембрану) начинает с определенной скоростью из окружающего пространства поступать вода, приводя к расширению этого вещества и увеличению давления на резервуар с ЛВ. В результате выдавливается суспензия ЛВ с постоянной скоростью, которая контролируется диаметром отверстия и не изменяется вплоть до полного выхода ЛВ. Действие системыпрограммируется с помощью моделирования площади поверхности резервуара с осмотическим веществом. Оно зависит также от свойств осмотического вещества, толщины наружной мембраны, ее проницаемости для жидкости, осмотического давления в системе, концентрации ЛВ. Изменяя эти факторы, можно достичь кинетики высвобождения “нулевого порядка” практически для любого ЛС. Генерическая осмотическая система в зависимости от назначения и способа введения может иметь различные размеры: от величины обычной таблетки до нескольких сантиметров в длину (для имплантации), а также различную продолжительность действия (от нескольких часов до нескольких месяцев).По механизму высвобождения ЛВ различают системы, контролируемые диффузией, осмотическими, электромагнитными силами и др. ЛВ может высвобождаться с помощью диффузии в растворимых системах, а также через полупроницаемую оболочку (для резервуарных типов) или нерастворимый матрикс (для монолитных типов) после их набухания или биодеградации. Осмотическая система обеспечивает высвобождение ЛВ вследствие образующегося осмотического давления в резервуаре, окруженном полупроницаемой мембраной.Высвобождение ЛВ возможно под действием электромагнитных сил, создаваемых при помещении в матрикс соответствующих материалов. По степени управления высвобождением выделяют ЛФ с контролируемым, с пролонгированным, или замедленным, а также с пульсирующим высвобождением. ЛФ различаются также кинетикой высвобождения (непрерывное, периодическое, отсроченное, кинетика “нулевого порядка”) и модификацией терапевтического эффекта (времени его наступления, продолжительности и выраженности).ЛФ с контролируемым высвобождением характеризуются прогнозируемой скоростью высвобождения ЛВ, которая не зависит от биологических условий. Они должны отвечать следующим условиям: процесс высвобождения ЛВ должен описываться известным видом математической зависимости; высвобождение ЛВ должно происходить по заданной скоростной программе; процесс высвобождения не должен зависеть от влияния различных физиологических или патологических факторов (прием пищи, действие ферментов и т.п.), а должен определяться только параметрами самой системы. Таким образом, процесс высвобождения ЛВ характеризуется предсказуемостью и точностью по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать развитие терапевтического эффекта. К таким ЛФ относятся пероральные желудочно-кишечные терапевтические системы, системы кинетики “нулевого порядка” (zero_order kinetic, ZOK), имплантационные терапевтические системы (микрочипы), системы непрерывного подкожного введения инсулина (помпы). Если какое-либо из названных условий не выполняется, то ЛФ относится к пролонгированным (ретардным). ЛФ с пролонгированным, или замедленным, высвобождением также должны отвечать определенным требованиям: обеспечивать оптимальную концентрацию ЛВ без сильных колебаний в течение длительного времени; используемые вспомогательные вещества должны быть безвредными для организма и полностью выводиться; используемые технологии должны быть простыми и доступными. К таким ЛФ относится большинство ретардных пероральных ЛФ и ЛФ для парентерального и имплантационного введения (депо, липосомы). ЛФ с пульсирующим, или прерывистым, высвобождением отличаются способностью к высвобождению ЛВ в детерминированное время или через определенный период времени в необходимом месте и в необходимом количестве. Эти ЛФ обеспечивают хронотерапевтические подходы в соответствии с циркадными ритмами функционирования физиологических игуморальных систем организма или с патогенезом и клиническими особенностями некоторых заболеваний. В таких системах ЛВ высвобождается отсроченно через латентный период или прерывисто порциями в необходимые периоды времени. Пульсирующее высвобождение ЛВ обеспечивается с помощью матриксов (гидрогелей), оболочек (сложных, многослойных и др.), осмотических систем, микрочастиц (пеллет), хрономодулирующих имплантируемых насосов на основе электромеханических, магнитных и других устройств (микрочипов). По методологии пульсирующего высвобождения различают времязависимые, стимулзависимые и внешне регулируемые системы. У времязависимых систем пульсирующее высвобождение ЛВ регулируется латентными периодами (от 1 до 10 ч), у стимулзависимых систем оно происходит под действием различных физических или химических факторов (температура, рН, гидроксильные радикалы, глюкоза и др.), а у внешнерегулируемых систем – под действием магнитных, ультразвуковых или электрических стимулов.Системы с пульсирующим высвобождением ЛВ используются для создания пероральных, имплантируемых и других ЛФ. Пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создание пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение, и эти формы характеризуются самым большим многообразием. Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением включают не только ЛФ, обеспечивающие замедленное, или пролонгированное, высвобождение, но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки. При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие свойства ЛС: место, скорость и механизм всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), растворимость в желудочно-кишечной среде, особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма, связь скорости всасывания с концентрацией в плазме крови), особенности фармакодинамики (зависимость эффекта от концентрации, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении в организм).Всасывание ЛС, назначаемых внутрь, ограничено рядом барьеров ЖКТ – морфологических (слой слизи, микроворсины и т.д.) и функциональных (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита). Для плохо или медленно растворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем время физиологического транзита через желудок. Для всасывания высоколипофильных ЛС, которые плохо растворимы в водной среде ЖКТ, необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохо растворимых ЛС используются системы носителей (различные микрочастицы, микроэмульсии, везикулы, мицелий и др.). ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи по оптимизации фармакотерапии: изменять скорость, продолжительность и место высвобождения ЛВ, а также интенсивность терапевтического эффекта. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: они защищают ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличивают время транзита по верхним отделам ЖКТ, улучшают проникновение через эпителиальные барьеры.Модулирование интенсивности действия бывает необходимо для повышения эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность из-за неполного или медленного всасывания в ЖКТ, а также для устранения пи_ков концентраций ЛС и связанных с ними нежелательных эффектов (НЭ). Последнее важно для препаратов с узким терапевтическим коридором, имеющих концентрационнозависимые токсические НЭ (цитостатики, антиконвульсанты, хинидин, теофиллин и др.), и для препаратов с концентрационнозависимыми НЭ, уменьшающими переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция, α-адреноблокаторы). Быстрорастворимые/быстрораспадающиеся пероральные ЛФТехнологии быстрорастворимых/быстро- распадающихся ЛФ (БРЛФ) были созданы для решения проблем, связанных с глотанием твердых веществ и жидкостей. Целевой популяцией для использования БРЛФ являются пожилые больные, дети и пациенты с рядом состояний и заболеваний, которые сопровождаются затруднением или невозможностью глотания или запивания ЛС водой (рецидивирующая рвота, особенно на фоне химиотерапии, психические заболевания, лежачие больные и др.). БРЛФ растворяются в полости рта под действием слюны в течение 2–60 с и не требуют запивания жидкостью. БРЛФ соединяют в себе преимущества обычных таблеток и жидких форм (позволяя точно дозировать ЛС в отличие от последних). БРЛФ не только облегчают пероральный прием ЛС, но и способствуют повышению биодоступности ЛС. После дезинтеграции БРЛФ в полости рта может начаться всасывание ЛС до поступления в желудок, или ЛС может проглатываться и всасываться в ЖКТ. Орофарингеальное всасывание зависит от физико-химических свойств ЛВ (прежде всего, растворимости) и может иметь важное значение для тех ЛС, которые чувствительны к рН или имеют высокий пресистемный метаболизм. В результате орофарингеального всасывания биодоступность ЛС может повышаться, а эффекты усиливаться и развиваться быстрее. В мире существует около десятка технологий создания БРЛФ: лиофилизация, илисухое замораживание; сухая компрессия ЛВ в виде порошка или компрессия гранул, окруженных оболочкой; использование носителей и дополнительных веществ, способствующих быстрому распаду таблетки или потенцирующих всасывание.Эти БРЛФ различаются механической устойчивостью и стабильностью, вкусовыми качествами, скоростью растворения/распада в полости рта, наличием всасывания в полости рта, влиянием на биодоступность ЛС. Традиционные пероральные формы обычно не требуют маскирования вкуса,так как они не растворяются в полости рта; только жидкие ЛФ (суспензии, сиропы и др.) могут содержать специальные добавки для улучшения вкуса. Для быстрорастворимых ЛФ очень важно маскирование вкуса ЛС. Если ЛС имеет нейтральный вкус, то проблем с приверженностью пациентов возникать не будет, но если ЛС имеет неприятный вкус, то после растворения в полости рта оно может вызвать негативную реакцию у пациента. Для таких ЛС необходимо использование технологий маскирования вкуса – добавления различных подсластителей и веществ, придающих аромат (мятный, фруктовый и т.п.). Более сложные технологии используют влажное гранулирование или сухое распыление для уменьшения открытой поверхности ЛВ, покрытие частиц или гранул с ЛВ оболочками из различных материалов. Могут также применяться носители для ЛВ, например циклодекстрины – циклические олигосахариды, внутри структуры которыхразмещают ЛВ. Циклодекстрины не только обеспечивают устранение вкуса, но также могут препятствовать растворению и всасыванию ЛВ в полости рта и даже создавать эффект замедленного высвобождения после проглатывания. Пациенты, принимающие БРЛФ, должны быть обучены особенностям их хранения. Больных необходимо информировать о способе приема, скорости растворения таблеток и более быстром наступлении клинического эффекта.К новым технологиям создания БРЛФ относится быстрорастворимая пленкаQuickDic, которая может иметь толщину 1–10 мм и площадь от 1 см2 и распадается после аппликации к языку в течение 5–10 с. ЛФ для полости рта представлены сублингвальными и буккальными формами, которые могут использоваться как для локального действия непосредственно в полости рта, так и для системного действия.Полость рта как путь введения ЛС характеризуется рядом важных свойств, таких как относительная проницаемость слизистой оболочки, богатый кровоток, высокая устойчивость слизистой оболочки к различным повреждениям и регенераторная способность, образование слюны.Преимуществами ЛФ для полости рта являются:• устранение эффекта пресистемного метаболизма ЛС в печени с увеличением системной биодоступности;• предупреждение разрушения ЛС в ЖКТ под действием кислоты и пищеварительных ферментов;• быстрое начало действия;• повышение комплайнса пациентов (ЛФ более удобны в приеме – не требуют запивания и проглатывания).Недостатки ЛФ для полости рта различны в зависимости от того, какой эффект необходимо достигнуть – локальный или системный. Недостатками ЛФ, применяющихся с целью локального действия, являются неодинаковое распределение ЛС в слюне и ротовой полости, а также быстрая элиминация ЛС из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и требовать увеличения частоты приема препарата. Главным недостатком ЛФ для полости рта, применяющихся для получения системного эффекта, является относительно невысокая проницаемость слизистой оболочки полости рта, которая имеет решающее значение для всасывания и биодоступности ЛС. В первую очередь это относится к гидрофильным ЛС и макромолекулам (пептидам, олигонуклеотидам, полисахаридам). Высокая молекулярная масса ЛВ служит препятствием для его проникновения через слизистую оболочку, в связи с этим используются дополнительные технологии, потенцирующие проницаемость (полимерные, мукоадгезивные вещества и др.). Общими недостатками всех ЛФ для полости рта являются: наличие в слюне протеаз, приводящих к деградации ЛВ и снижению их стабильности (особенно важно для ЛВ пептидной природы), способность к местнораздражающему действию, необходимость коррекции вкусовых характеристик и противопоказания к приему при повреждениях слизистой оболочки полости рта.