Производство растворов для инъекций в промышленных условиях

Выводы
1. В результате написания курсовой работы приобретены следующие практические умения и навыки в решении ряда технологических и технических вопросов, а именно:
•умение подбирать информационный материал в соответствии с планом темы-задания;
•умение анализировать существующие технологии производства лекарственных препаратов в соответствии с требованиями GMP;
• умение находить пути решения ситуационных проблем в организации производственного процесса;
• умение составлять технологические схемы производства готовых лекарственных средств;
• умение обобщать информационный материал по теме «Производство растворов для инъекций в промышленных условиях», с результатами производственной практики и формировать предложения для внедрения в практическую фармацию.
2 Все рассмотренные тех ...

Оглавление
Введение 3
1. Литературный обзор 4
1.1 Технологическая схема растворов для инъекций 4
1.2 Растворение, характеристика стадий, используемое оборудование 7
1.3 Общие принципы стабилизации растворов для инъекций 8
1.4 Фильтрование растворов для инъекций 9
1.5 Характеристика стадии фильтрования 10
1.6 Фильтрующие материалы ,требования к ним 10
1.7 Фильтры, их устройство и принцип работы 12
1.8 Современные фильтровальные материалы и фильтры, перспективность их применения 14
1.9 Контроль качества фильтрования 15
1.10 Наполнение ампул раствором, методы наполнения, их сравнительная характеристика и используемые аппараты 15
1.11 Стерилизация ампулированных растворов 19
1.12 Термическая стерилизация, характеристика используемого оборудования 20
1.13 Стерилизация фильтрованием, характеристика фильтров 20
1.14 Контроль качества ампулированных растворов, используемые методы и оборудование 21
1.15 Маркировка и упаковка растворов для инъекций 22
2. Экспериментальная часть. 23
2.1 Номенклатура растворов для инъекций, изготавливаемых на предприятии-базе практики. 23
2. 3 Технологический процесс производства раствора глюканата кальция 10% для инъекций 31
2. 4 Технологический процесс производства раствора 34
3.Выводы 38
4.Список литературы 40

Введение
Главным приоритетным направлением развития фармацевтической промышленности РФ есть выпуск лекарственных средств и лекарственных препаратов отечественного производства в соответствии с требованиями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по международным стандартам GMP.
Среди обширного класса лекарственных средств особое место занимают инъекционные лекарственные формы, поскольку, это группа лекарственных форм, которые вводятся в организм с нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек с помощью полой иглы и шприца или безыгольным способом под высоким давлением. Согласно ГФ XI [1] к ним относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном раствор ителе непосредственно перед введением.
Высокие требования к качеству этих лекарственных форм повлекли за собой высокие требования к организации их производства. Комплекс таких требований был создан в ряде стран и получил название "Good manufacturing practices" (GMP)-" Правила правильного производства".[2]
В связи с эти курсовая работа «Производство растворов для инъекций в промышленных условиях», в сочетании с результатами практики, есть весьма актуальна, поскольку преследует цель формирования более глубоких знаний в сфере:
• получения лекарственных препаратов в промышленных условиях
• изучение технологических схемы производственного процесса, с использованием при этом соответствующего оборудовании;
• проведения контроля качества, как промежуточной продукции, так и готового продукта.

В настоящее время эти фильтрующие установки используют для предварительной очистки. Окончательную фильтрацию проводят с помощью стерильного фильтрования, которое обеспечивается с помощью глубинных и мембранных фильтровальных перегородок, позволяющее освободит раствор термолабильных веществ от микроорганизмов, их спор, продуктов жизнедеятельности ( HYPERLINK "http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/gloss.html" \l "Пиpогенность" \t "_blank" пирогенов)По конструкции фильтрующего элемента различают дисковые и патронные фильтры. Толщина мембран – 50-120 мкм, диаметр пор 0,002-1 мкм. Мембранные фильтры могут работать под вакуумом и давлением.Основное действие микропористых перегородок, применяемых в этих случаях состоит в адсорбции микроорганизмов на большой поверхности, образуемой стенками пор фильтра. В зависимости от используемого материала мембранные фильтры классифицируются на следующие виды:1. Мембранные фильтры из природных полимеров2. Мембранные фильтры из синтетических полимеров. 3. Волокнистые мембранные фильтры. 4. Hаиболее распространенными являются так называемые пленочные мембраны глубинного типа с глобулярно-ячеистыми или глобулярно-фибриллярными порами. 5. Композитные керамических мембран, 6. Металлические мембранные фильтры. 1.8 Современные фильтровальные материалы и фильтры, перспективность их примененияСовременные фильтровальные материалы - это синтетические полимеры [8]. Их выгодно отличает механическая прочность, эластичность,  стойкость в различных жидких средах, термоустойчивость. Для производства патронных фильтровальных элементов с гофрированной фильтрующей перегородкой используют мембраны из синтетических полимеров. Мембраны фирмы «MILLIрORE» из поливинил-идендифторида имеют, как с гидрофобными, так и с гидрофильными свойствами. Это позволяет использовать их для фильтрации как водных так и органических растворов Двухслойные мембраны из полиамида, выпускаемые фирмой «рACE» обладают искючительно уникальным свойством - это природный электро-кинетический потенциал, величина которого зависит от рH среды. Удалению из фильтруемых жидкостей отрицательно заряженных частиц способствует положительный заряд мембран, что есть очень важно для удаления из фильтруемых сред микроорганизмов, а так же продуктов их жизнедеятельности, поскольку, большая их часть имеет отрицательный заряд. Микрофильтры из политетрафторэтилена, характеризующиеся высокой гидрофобностью используются для фильтрации органических растворителей Однако широкое их применение ограничивается сравнительно высокой стоимостью .Очень перспекивными есть мембраны производимые Институтом экспериментальной и теоретической физики АH России и фирмой «NUCLEрORE» в США. Это трековые или ядерные мембраны, которые получают при облучении непористой пленки полимера тяжелыми металлами, ионами с последующим химическим травлением треков. Ядерные фильтры имеют равномерно распределенные на его поверхности цилиндрические поры. Для предотвращения слияния соседних пор, фирма «NUCLEрORE» выпускает мембраны, у которых поры расположены под углом 34° друг к другу. Композитные керамические мембраны, получаемые методом порошковой металлургии, представляют собой трубы с порами порядка 15 мкм, изготовленные из чистого оксида алюминия. На их внутреннюю сторону, методом порошковой металлургии или зольно-гелевым способом наносится селективный слой оксида алюминия толщиной 1 мкм с порами от 10 до 0,1 мкм. Такие мембраны устойчивы в органических и водных средах при различных значениях рH, температур, при перепаде давления и подвергаются регенерации. Однако получение стерильных фильтратов затруднено из-за малой толщины селективного слоя. Большое внимание заслуживают мембраны из серебра, получаемые методом порошковой металлургии, выпускаются в форме дисков с размерами пор 5; 3,5; 0,8; 0,2 мкм. Преимуществом данных мембран является их бактериостатическое действие. Высокая стоимость серебряных мембран, к сожалению, не позволяет их широко использовать. 1.9 Контроль качества фильтрования.Чистота раствора для инъекций во время фильтрования может контролироваться с помощью специальных счетчиков частиц проточного или периодического типа. После получения удовлетворительных результатов чистоты раствора по всем показателям он передается на стадию наполнения ампул1.10 Наполнение ампул раствором, методы наполнения, их сравнительная характеристика и используемые аппараты Процесс  ампулирования проводится тремя известными способами наполнения ампул: вакуумный, шприцевой и параконденсационный [9]. Наполнения ампул вакуумным способом заключается в следующем. Ампулы, находящиеся  в кассетах переводят в герметичный аппарат, представляющий емкость заполненную раствором, подлежащий наполнению, затем создают вакуум. В результате воздух из ампул отсасывается, а после сброса вакуума раствор заполняет ампулы. Таким образом, вакуумный способ дозирование раствора в ампулы  осуществляется с помощью изменения глубины разрежения, при этом дозирующей емкостью есть сама ампула. Ампулы с разными объемами заполняются при соответственно созданной глубине вакуума в аппарате. Основным недостатком вакуумного способа наполнения есть невозможность точного дозирования раствора. Следующими недостаткам, характерными этому способу, есть так же и то, что ампулы при наполнении погружаются капиллярами в дозируемый раствор. При создании вакуума через него проходят пузырьки отсасываемого воздуха, в результате чего в ампулы попадает только часть раствора, основная часть раствора остается в аппарате и после окончания цикла наполнения сливается из аппарата на перефильтрацию. Это приводит, как к дополнительному загрязнению, так к неэкономному расходу раствора. Помимо этого, при наполнении загрязняются капилляры ампул, приводящие в результате запайке к образованию нежелательных «черных» головок от пригара раствора на конце капилляра. К недостаткам вакуумного способа наполнения относится и то, что между наполнением и проведением операции запайки   проходит значительный, сравнивая со шприцевым методом наполнения, интервал времени, это отрицательно сказывается на чистоте раствора. Для устранения этого недостатка необходимо применение специальных устройств для заполнения капилляра инертным газом. При применяемой отечественной технологии между наполнением и запайкой ампул проходит более 3 мин. Такой промежуток времени создает дополнительные условия для загрязнения раствора в ампулах механическими частицами и микрофлорой из окружающей среды. Несмотря на это, вакуумный способ нашел широкое распространение в отечественной промышленности. По сравнению со шприцевым, этот способ является групповым, что дает значительный выигрыш в производительности. Ему характерна более чем в 2 раза большая производительность при точности дозирования ± 11-15%. К преимуществам вакуумного способа наполнения ампул, кроме высокой производительности, относится нетребовательность этого процесса к размерам и форме капилляров наполняемых ампул. За рубежом вакуумный способ наполнения ампул применяется только для недорогих препаратов и питьевых растворов.Полуавтомат для наполнения ампул типа АП-4М2Рис.2 Схема аппарата для наполнения ампул (модель АП-4М2)1 – корпус; 2 – крышка; 3 – кассета с ампулами; 4 – ложное дно; 5 – патрубок подачи раствора; 6 – клапан нижнего спуска; 7 – емкость для слива раствора из аппарата; 8 – контактный  HYPERLINK "http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/gloss.html" \l "Манометр" \o "<strong>Манометр</strong> – прибор для измерения избыточного давления" \t "_blank" вакуумманометр (наполнение аппарата); 9 – контактный  HYPERLINK "http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/gloss.html" \l "Манометр" \o "<strong>Манометр</strong> – прибор для измерения избыточного давления" \t "_blank" вакуумманометр (дозирование раствора при наполнении ампул); 10 – трубопровод подачи раствора; 11 – вакуумпроводШприцевой способ наполнения ампул получил широкое распространение за рубежом и осуществляется при помощи установок со специальными дозаторами (поршневыми, мембранными и др.). Этот метод характеризуется , по сравнению с вакуумным, более сложное аппаратурное оформление, а так же более жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул. Сотрудниками ГНЦЛС, на основе параконденсационного способа мойки ампул, создана принципиально новая технологическая линия ампулирования инъекционных растворов (рис. 3) Рис. 3 . Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов на основе пароконденсационного способа.   В емкость (2) с водой, которая снабжена ультразвуковыми излучателями, ампулы (1) полностью погружают капиллярами вверх Под воздействием  ультразвука ампулы быстро заполняются водой и тут же дополнительно озвучаются. После этой операции ампулы переводят в положение «капиллярами вниз» и направляют в камеру, в которой промывают сначала наружную поверхность душированием (3), а затем внутреннюю пароконденсационным способом. Во время выхода воды из ампул последние подвергают вибрации (4) с целью максимального удаления из них механических частиц. Ампулы после промывки поступают в камеру для дозированного их заполнения раствором пароконденсационным способом (5) и запайки (6). Промывная вода непрерывно фильтруется (7) и возвращается в схему. Перед запайкой ампулы охлаждают для того, чтобы раствор удалился из капилляров, после чего их концы опускают в емкость с жидкой пластмассой (6) и тут же вынимают; капли пластмассы, удерживаемые на концах капилляров, затвердевают и герметически закупоривают ампулы с раствором.1.11 Стерилизация ампулированных растворовПо требованиям Государственной Фармакопеи ХI-го издания все готовые лекарственные препараты должны выдерживать тест на микробиологическую чистоту. Поэтому процесс стерилизации имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм, а особенно инъекционных. В технологии лекарственных форм промышленного производства в настоящее время используют 3 группы методов стерилизации:1)Механические - стерилизующая фильтрация. Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень малым (1-2 мкм) размером частиц. Подобно другим включениям, они могут быть отделены от жидкости механическим путем – фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ ХI для стерилизации термолабильных растворов. Фильтрующие перегородки, которые используются для стерильной фильтрации, по механизму действия, подразделяют на глубинные и поверхностные (мембранные) с размером пор не более 0,3 мкм. По сравнению с методами термической  стерилизации. стерилизующая  фильтрация имеет преимущества и для растворов HYPERLINK "http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/gloss.html" \l "Термолабильный" \t "_blank" \o "<strong>Термолабильный</strong> (лат. <em>thermolabilis</em>, от <em>thermo</em> - тепло, <em>labilis</em> - непостоянный) неустойчивый к действию тепловой энергии; которой изменяется при нагревании"термолабильных веществ является единственно доступным методом стерилизации. 2)Химические – это методы, базирующиеся на высокой специфической (избирательной) чувствительности микроорганизмов к различным химическим веществам, что обусловливается физико-химической структурой их клеточной оболочки и протоплазмы. В основе любого варианта химической стерилизации  лежит взаимодействие бактерицидного вещества с компонентами микробной клетки или споры. В свою очередь химическая стерилизации подразделяется на стерилизацию растворами (веществами) и стерилизацию газами (газовая стерилизация).3)Физические- это тепловая (термическая) стерилизация. В настоящее время монопольное положение среди возможных методов стерилизации в фармацевтическом производстве занимает тепловая стерилизация. 1.12 Термическая стерилизация, характеристика используемого оборудования.Стерилизацию паром под давлением проводят в стерилизаторах различной конструкции цилиндрической или квадратной формы. Стерилизаторы квадратной формы типа АП-7 Корпус автоклава нагревается глухим паром, чтобы не было его конденсации в рабочей камере. Затем в камеру, для вытеснения воздуха, подается острый пар. Условия стерилизации продукции указаны в промышленных регламентах или другой нормативно-технической документации. Автоклавированию также подвергаются установки для стерилизующего фильтрования, фильтрующие перегородки и другой вспомогательный материал, используемый в технологическом процессе производства инъекционных лекарственных форм. Недостатком метода есть - невозможность стерилизации растворов, содержащих  HYPERLINK "http://ztl.nuph.edu.ua/html/medication/gloss.html" \l "Термолабильный" \o "<strong>Термолабильный</strong> (лат. <em>thermolabilis</em>, от <em>thermo</em> - тепло, <em>labilis</em> - непостоянный) неустойчивый к действию тепловой энергии; которой изменяется при нагревании" \t "_blank" термолабильные вещества, опасность работы с паром под давлением, отсыревание многих материалов во время стерилизации.  1.13 Стерилизация фильтрованием, характеристика фильтров Для стерильной фильтрации используются фильтрующие перегородки, которые по механизму действия подразделяют на глубинные и поверхностные (мембранные) с размером пор не более 0,3 мкм. Сложный механизмом задержания микроорганизмов (ситовый, адсорбционный, инерционный) характерен для глубинных фильтров. Поскольку они обладают большой толщиной, то способны удерживать частицы меньшего размера, чем размер пор фильтрующей перегородки. Глубинные фильтры могут изготовляться из различных материалов с различной величиной пор. Так, стеклянные (около 2 мкм), керамические и фарфоровые (размер пор 3-4 мкм), бумажно-асбестовые (1-1,8 мкм). Имея ряд преимуществ, они обладают следующими недостатками. Так, керамические и фарфоровые фильтры требуют продолжительную  стерилизацию , из-за хрупкости материала образуются микротрещины и, как результат , ненадежность стерилизации, а так же потеря раствора в порах толстого фильтра . Для стерилизации инъекционных растворов бумажно-асбестовые фильтры не рекомендуются, поскольку есть угроза отрыва волокон от фильтра, ибо они состоят из волокнистых материалов. Попадая в организм с раствором, такие волокна могут вызывать различные патологические реакции. Стеклянные фильтры малопроизводительны. Этих недостатков лишены микропористые мембранные фильтры Они представляют собой тонкие (100-150 мкм) пластины из полимерных материалов, которым характерен ситовым механизмом задержания микроорганизмов при постоянным размером пор (около 0,3 мкм). Для избежание быстрого засорения фильтра мембраны используют в сочетании с префильтрами, имеющими более крупные поры. Однако, при стерилизации больших объемов растворов оптимальным является применение фильтров обоих типов. 1.14 Контроль качества ампулированных растворов, используемые методы и оборудование Все 100% ампул проходят контроль качества запайки или укупорки, который осуществляется с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды, или вакуумирования ; или мыльного раствора (для масляных растворов); или по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля[10].   Путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт проводят контроль на механические включения.  Так, на черном фоне проверяются наличие механических включений (волокна фильтрующих ,материалов, стеклянная пыль, не растворенные частицы лекарственного вещества) и прозрачность ; на белом – отсутствие механических включений черного цвета, цветность раствора, и целостность стеклянного изделия. Недостатком метода есть субъективизм контролируемого, его острота зрения, опыт работы, усталость контролера и т.д. Ошибка, которая допускается при этом методе, составляет 30%. Более объективную оценку качества раствора по этому параметру дают другие методы: оптические, с автоматической регистрацией фотоэлементами поглощения или рассеивания проходящего света; изуально-оптические, основанные на использовании проекторов, увеличительных линз, поляризационного света 1.15 Маркировка и упаковка растворов для инъекций. Надписи на ампулы  наносятся с помощью полуавтомате (рис.4) Из бункер (7) ,куда загружают ампулы, их   с помощью барабана подачи (8) направляют к офсетному цилиндру, на котором нанесены буквы и цифры. Требуемые надписи, вдавленные в виде углубления в 40-50 мкм. Формный цилиндр (5), вращаясь в ванне с быстро-высыхающей краской для глубокой печати; подает ее на офсетный цилиндр. Избыток краски с помощью ракеля (4) и регулирующего устройства снимается с поверхности офсетного цилиндра и остается в углублениях надписи. При контакте надпись наносится на ампулу, быстро высыхает и ампулы передаются на упаковку.На автомате для упаковки ампул вместимостью 5 мл (модель 529) на полимерной пленке при нагревании формируются ячейки пуансонами и сжатым воздухом. Из питателя в ячейки попадают ампулы, а сверху накладывается фольга, термосклеивающаяся под действием пресса. Из общей ленты вырезаются готовые упаковки, они поступают в накопитель.Рис. 4. Устройство полуавтомата для маркировки ампул1 – корпус; 2 – регулирующее устройство; 3 – ванна; 4 – ракель; 5 – формный цилиндр; 6 – офсетный цилиндр; 7 – бункер; 8 – барабан подачи ампул; 9 – направляющие2. Экспериментальная часть.2.1 Номенклатура растворов для инъекций, изготавливаемых на предприятии-базе практики.Базой практики было предприятие……. Указанное предприятие отличается современным подходом к производству растворов для инъекций. Так, для приготовления растворов дистиллированная вода , полученная с помощью термокомпрессионных дистилляторов. На предприятии для этой цели используют термокомпрессионные дистилляторы фирмы «Вопарекс». На рис.5 представлен принцип работы этого дистиллятора. Особенностью работы этого дистиллятора заключается в том, что образующийся в нем пар, перед тем как поступить в конденсатор, проходит через компрессор и сжимается. Процесс охлаждения и конденсации сопровождается выделение тепла, величина которой соответствует скрытой теплоте парообразования. Эта теплота затрачивается на нагревание охлаждающей воды в верхней части трубчатого конденсатора. Питание аппарата водой осуществляется в направлении снизу вверх, выход дистиллятора – сверху вниз. К преимуществам дистиллятора этого типа можно так же отнести следующее.для получения 1 л воды для инъекций необходимо израсходовать 1,1 л холодной водопроводной воды. В аппаратах другого типа это соотношение составляет 1/9-1/15;достаточно высокая производительность - до 2,5 т/час;высокое качество апирогенной воды, поскольку капельная фаза испаряется на стенках трубок испарителя;нагревание и кипение в трубках происходит равномерно, без перебросов, в тонком слое; задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства Рис. 5 Принцип работы работы термокомпрессионого дистиллятора1 – конденсатор-холодильник; 2 – паровое пространство; 3 – компрессор; 4 – регулятор давления;5 – камера предварительного нагрева; 6 – трубки испарителя. В то же время в качестве недостатка можно указать достаточную сложность устройства и эксплуатации такого дистиллятора. На предприятии……………. – базе практики изготовлялись следующие растворы для инъекции: Таблица№2 Список растворов для инъекций №Название препарата и его дозировкаПрименениеСтрана изготовительЛитературный источник 1234 Натрия хлорид 0.