Средства регулирующие секрецию пищеварительных желез. Гастропротекторы. Антихеликобактерные средства. Перспективы в лечение язвенной болезни желудка.

Оглавление
Введение 3
1. Основные принципы лечения язвенной болезни желудка и других гиперацидных состояний 5
2. Средства, регулирующие секрецию пищеварительных желез 9
2.1. Средства, снижающие секрецию пищеварительных желез 10
2.1.1. Н2-гистаминоблокаторы 10
2.1.2. Ингибиторы протонной помпы 18
2.1.3. М-холиноблокаторы 24
2.2. Общая характеристика антацидных лекарственных средств 26
3. Общая характеристика антихеликобактерных средств 34
4. Гастропротективные средства 39
4.1. Препараты висмута 39
4.2. Сукральфат 40
4.3. Простагландины 42
5. Перспективы лечения язвенной болезни 44
5.1. Лечение с использованием раствора ионизированного серебра 44
5.2. Препараты лекарственных растений 45
5.3. Разработка новых форм существующих ИПП 47
Заключение 53
Список литературы 55
 

Принимают его (как и препараты висмута) за 30 мин до еды по 1 г три раза в день и еще перед сном либо по 2 г перед завтраком и ужином. Как и препараты висмута, сукральфат может связывать антациды, антигистаминные препараты, тетрациклины и ряд других лекарств (дигитоксин, дифенин). Поэтому все принимаемые параллельно препараты должен отделять от времени приема сукральфата интервал не менее 2 часов. Курс лечения обычно составляет 4—6 недель. Попытки монотерапии язвенной болезни сукральфатом делаются и рекламируются, успех достигается 70—80% к концу курса, он выше при лечении мезогастральных язв. Проблемы те же, что и при других видах монотерапии: замедленное устранение симптоматики в острой фазе и отсутствие излечения у каждого 4—5-го больного. Предсказать неудачу трудно, а время для успешной радикальной терапии будет упущено. Поэтому отношение к монотерапии сейчас скептическое. В схемы комплексной терапии сукральфат не вводится, но он вполне применим для долечивания и с целью профилактики рецидивов.Простагландины Эти тканевые физиологические регуляторы (аутакоиды) образуются во многих тканях и клетках, но в различных «наборах» и с разными целями. При язвенной болезни, гастритах всегда имеется раздражение слизистой, повреждение клеток и процесс воспаления с вовлечением «каскада арахидоновой кислоты» и образованием простагландинов. Наиболее существенны для защиты слизистой простагландин Е2 и простациклин.Функции указанных простагландинов в желудке сводятся к следующему:стимуляция мукоцитов желудочных желез с увеличением секреции защитной слизи и бикарбоната;торможение секреции ионов водорода обкладочными клетками (выражено умеренно и уступает действию фармакологических ингибиторов);расширение сосудов глубоких слоев слизистой и подслизистой оболочек с увеличением микроциркуляции и повышением устойчивости сосудистой стенки к агрессивным воздействиям; одновременно происходит активация фактора роста сосудов, благодаря чему они успешнее врастают в регенерирующую ткань;создание лучших условий для пролиферации тканей в процессе заживления эрозий и язв.Введение гастропротективных простагландинов предотвращает повреждение слизистой аспирином, индометацином, крепким раствором этанола и пр. Практическое применение естественных простагландинов малореально из-за слишком кратковременного их действия.В секретирующих клетках слизистой для простагландинов идентифицированы специфические рецепторы (ПГ-рецепторы), на которые можно в принципе воздействовать с помощью достаточно стабильных аналогов. Серия таких аналогов создана, из них большее распространение получил мизопростол (сайтотек) (Рисунок 15).Рисунок 15. Мизопростол Выпускается в таблетках по 200 мкг и назначается во время приема пищи 2—4 раза в день, в том числе на ночь курсами 4 недели (до 8 недель при необходимости). Частота заживления язв около 80%. Но как самостоятельное средство терапии он не утвердился из-за частых побочных эффектов: схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, понос, кожные сыпи, провокация маточных кровотечений при месячных, аборты. В основном он рекомендуется как средство профилактики язв и эрозивных повреждений желудка при лечении противовоспалительными препаратами типа ацетилсалициловой кислоты.[2,15]Перспективы лечения язвенной болезниЛечение с использованием раствора ионизированного серебра Современные представления об инфекционной природе язвенной болезни позволяют врачам надеяться на серьезное улучшение результатов лечения болезней желудка. В частности, терапевты стали использовать для этого антибиотики, рассчитывая с их помощью уничтожать инфекцию, которую стали считать источником всех бед с желудком. Но и тут есть свои недостатки – в ряде случаев при назначении антибактериальных средств не учитываются устойчивость к антибиотикам микроорганизмов, неспособность проникать через защитный слой желудочной слизи и возникающие нарушения микрофлоры кишечника и иммунитета. В результате, не вылечивается заболевание и приобретаются новые синдромы (иммунодефицит, дисбактериоз). На этом фоне в практику стали внедряться такие методы лечения, которые не оказывают негативного действия на весь организм. Например, в течение более 15 лет апробировался и совершенствовался оригинальный способ лечения, основанный на использовании противомикробных свойств ионизированного серебра, созданный к.м.н. И. И. Воронцовым. Курс лечения включает 10 сеансов электрофореза, который обеспечивает проникновение в слизистую оболочку желудка ионов серебра. Преимущества этого способа заключаются в том, что к ионизированному серебру не вырабатывается устойчивость микроорганизмов и потому во всех случаях оказывается антисептическое действие, серебро в малых дозах является иммуномодулятором. Общая доза серебра, получаемая больным во время лечения, составляет 200 мкг (при норме потребления серебра в пищевом рационе в сутки 88 мкг) – это безопасно, так как равно лишь 1/5 части высшей суточной дозы. Практические результаты применения метода лечения с использованием раствора ионизированного серебра заданной концентрации, по мнению его разработчиков, открывает новые возможности в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний ЖКТ. Суть метода заключается в приеме ионизированного раствора серебра заданной концентрации в дехлорированной воде. После приема внутрь раствора серебра методом электрофореза создается электрическое поле вокруг желудка для направленного движения ионов, что благоприятствует их проникновению под защитный слой желудочной слизи и концентрации ионов серебра не только на слизистой, но и в подслизистой оболочке желудка – местах обитания Helicobacterpilori. Таким образом, достигается бактерицидный эффект, недоступный ни для одного известного антибактериального препарата. Лечение с использованием ионизированных растворов серебра в электрическом поле практически не имеет противопоказаний. Применяемые дозы не оказывают побочное действие, в дополнение к этому, улучшается иммунитет, нормализуется баланс микрофлоры кишечника. Метод успешно применяется в комплексном лечении ЯБЖ, дуоденита, гастрита и других заболеваний. Кроме того, терапия ионами серебра незаменима при бессимптомно протекающей, скрытой инфекции у носителей бактерий Helicobacterpilori. В этих случаях назначение антибиотиков и иных лекарственных препаратов врачи считают необоснованным, так как оно может привести к побочным эффектам, при этом Helicobacterpilori продолжает существовать в организме человека. Использование данного способа дает хороший результат без осложнений. Отличается способ доступностью по цене и простотой в применении: больной приходит натощак на лечение, принимает 100 мл электролитического раствора серебра, и ему проводится сеанс ионофореза в течение 30 минут. Результат избавления от инфекции контролируется проведением дыхательной пробы.[9]Препараты лекарственных растенийДля лечения язвенной болезни, хронических гиперацидных гастритов, дуоденитов фитотерапевтами используются отвары и настои сборов лекарственных трав, сочетающие сумму полезных эффектов: противовоспалительное, обволакивающее, универсальное цитозащитное действие. При остром периоде язвенной болезни их действие ненадежно и развивается слишком медленно, поэтому они не могут подменить рассмотренные выше группы препаратов. Однако вполне могут служить дополнением к ставшей сегодня классической лекарственной терапии. Достоинством сборов является возможность включения в них трав, нацеленных не только на болезнь органа, а на лечение больного человека с сочетанными особенностями его патологии (например, успокаивающим, желчегонным, послабляющим и другими эффектами). Основное место фитотерапии при лечении язвенной болезни — закрепление достигнутого препаратами лечебного эффекта (долечивание) и длительное, при необходимости годами, противорецидивное лечение. С этой целью назначают курсовой прием отваров фитосборов по 3—4 месяца, чередуя их состав и сложность (10-12- и 4—5-компонентные сборы) и подбирая травы с тем или иным доминирующим или дополняющим действием. При хронических гастритах, дуоденитах лечебное действие растений может быть самодостаточным; их можно комбинировать с антацидами с интервалом времени приема не менее часа. С короткими перерывами (1—2 недели) курсы фитотерапии повторяют несколько раз в год.Фармацевтическая промышленность выпускает ряд готовых форм, полученных из отдельных растений или синтезированных на базе определенного действующего начала, — карбеноксолон, гефарнил (гефарнат), ликвиритон.Карбеноксолон натрия - химическое соединение, дающее лечебый эффект при контакте со слизистой оболочкой. Стимулирует образование желудочной слизи, усиливает пролиферацию клеток желудка и двенадцатиперстной кишки, уменьшает обратную диффузию ионов водорода, повышает устойчивостьтканей к повреждающим факторам. Имеется большой опыт по использованию карбеноксолона натрия при язвенной болезни, особенно при локализации язвы в желудке, где особенно отчетливо выступает роль трофического фактора. Назначается внутрь по 100 мг 3 раза в день после еды, не разжевывая, с 30 - 50 мл жидкости. Через 7 - 10 дней назначают по 50 мг 3 раза в день в течение 4 - 6 недели и более. Препарат обладает антидиуретическим и минералокортикоидным действием, вызвает задержку в организме воды и натрия, артериальную гипертонию, гипокалиемию. При лечении необходим контроль заизменением массы тела и артериальным давлением. Карбеноксолонпротивопоказан при гипертонии, сердечной недостаточности, почечной недостаточности. В терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки чаще используется биогастрон, действующим началом которого является карбоноксолон натрия, а также гидролизатглициризиновой кислоты.Ликвиритон содержит флавоноиды из корня солодки. Обладает противовоспалительным и репаративным действием, также относится к группе спазмолитиков и антацидов. В терапии рецидива язвенной болезни назначается внутрь по 0,1 - 0,2 грамма 3 - 4 раза в день за 20 - 30 минут до еды. Курс лечения до 4 - 5 недели. Побочных явлений не вызывает.[4,5]Разработка новых форм существующих ИППВажной стратегией повышения эффективности ИПП при лечении ЯБЖ является создание новых форм с продленным высвобождением ИПП, так как они будут полезны для потенциального подавления секреции кислоты в ночное время ввиду их контролируемого и длительного высвобождения. Эта стратегия в настоящее время принята Ассоциацией гастроэнтерологов-терапевтов, которые при сотрудничестве с компанией AxcanPharma разрабатывают формы омепразола с замедленным и контролируемым высвобождением (Хроно-НКП-технология). Компания Dеpomеd разрабатывает собственную AcuFormTM-технологию доставки оральных форм омепразола с контролируемым высвобождением, направленных специфически на НКП. Эта форма имеет потенциальные возможности при употреблении с вечерним приемом пищи, когда препарат остается в желудке в течение 4-6 ч, а затем высвобождается и доставляется его вторая доза, благодаря чему пик содержания препарата в крови достигается в 2-3 ч ночи, когда обычно возникает НКП. Подобные стратегии использовались ТАР Pharmaceuticals (сегодня часть TakеdaPharmaceuticalsNorthAmerica. Inc.. TPNA) для разработки их версии R-изомера лансопразола с модифицированным высвобождением - декелансопразола (в США известен пол торговой маркой капилекс).Исследования по его фармакокинетике продемонстрировали, что его временной профиль характеризуется двумя различными пиками плазменной концентрации, возникающими через 1-2 и 4-5 ч после приема, а при 24-часовом интрагастральном рН-мониторинге было зафиксировано более длительное подавление секреции различными дозами препарата (60, 90 и 120 мг). Из предварительного анализа результатов двух рандомизированных клинических исследований следует, что обе дозировки декелансопразола (60 и 90 мг) имели преимущество над стандартными формами лансопразола (30 мг) при заживлении эрозивных эзофагитов. В дополнительном исследовании также было продемонстрировано, что 30 и 60 мг декслансопразола были эффективнее по сравнению с плацебо в поддержании заживления эзофагитов и разрешения изжоги в течение 6-месячного периода. Компания Eisai разрабатывает свою версию с замедленным высвобождением рабепразола для лечения нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, которая до сих пор находится на второй фазе исследования.Доступные в настоящее время ИПП назначают перорально, как гастропротекторные препараты. Различные кишечнорастворимые покрытия (гранулированные, покрытые желатиновой капсулой, таблетки или слоистые таблетки, содержащие в медиальном слое микрокапсулы с активным веществом, необходимые длязашитыкислотонсустойчивых ИПП от разрушения кислотой в желудке) имеют потенциальные недостатки в задержке абсорбции ИПП, вследствие этого доступные формы ИПП были признаны препаратами отсроченного высвобождения (ОВ). Недавно одобренная FDA форма омепразола немедленного высвобождения (НВ) демонстрирует различнуюфармакокинетику и фармакодинамику по сравнению со стандартными препаратами ОВ. Эти формы (доступные в виде саше, капсул или жевательных таблеток) состоят из чистого порошка омепразола с кишечно- нерастворимым покрытием (40 или 20 мг в дозе) с 1680 мг натрия бикарбоната (содержащего 460 мг натрия). Антисекреторный эффект омепразола НВ более быстрый, чем наблюдаемый у классических ИПП ОВ. Однократный утренний прием этой лекарственной формы обеспечивает более эффективный контроль 24-часовой кислотности по сравнению с лансопразолом и пантопразолом. тогда как прием перед сном - более эффективный контроль ночной секреции кислоты по сравнению с лансопразолом и эзомспразалом. Раннее повышение внутрижелудочного pH, вероятно, вызвано нейтрализацией потенциала бикарбоната натрия, который активирует омепразол путем высвобождения гастрина, а также ускоряет его абсорбцию и увеличивает биодоступность. Все эти процессы трансформируются в независимый от приема пищи антисекреторный эффект и более глубокуюкислотосупрессию.С момента открытия омепразола было синтезировано несколько новых ИПП, большинство из которых еще проходят доклинические испытания. Илапразол является бензимилазоловым соединением, синтезированным в Южной Корее. Его антисескреторная активность в два-три раза превосходит таковую омепразола, а период полураспада в два-три раза длиннее. Несмотря на то что препарат уже поступил на рынок в Южной Корее, в США в октябре 2007 г. была закончена вторая фаза клинических испытаний.AGN 20I904-Z, изначально разработанный компанией Allcigan, а сейчас разрабатываемый компанией AlcviumCo. является натриевой солью кислотостабильного предшественника омепразола. Это вещество было разработано для обеспечения продолжительной дозированной абсорбции с целью продления времени пребывания в плазме крови и, таким образом, увеличения количества протонных насосов в секреторных канальцах желудка, активность которых может быть подавлена. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что после приема единичной и повторной дозы пик концентрации этого препарата в крови наблюдается через 4 ч и более, а снижение до значений уровня полураспада варьирует между 3,8 и 4,5 часа. Амбулаторный 24-часовой внутрижелудочный рН-мониторинг у здоровых Н. pylori-негативных мужчин- волонтеров выявил, что AGN 20I904-Z обеспечивал более быструю и глубокую кислотосупрессию по сравнению с эзомепразолом на 1-й и 5-й день. Ночное подавление кислоты после 5 дней употребления препарата также было более двух pH единиц, а среднее pH никогда не опускалось ниже 5. Поэтому данный препарат может быть полезен для бальных с ночными симптомами и пациентов, которым необходимо быстрое и полноценное подавление кислотности, таким как лица с рефрактерной ГЭРБ. пищеводной симптоматикой и язвенными кровотечениями.Тенатопразол (TU-I99) разработан компанией MitsubishiPharma в Японии и в данный MOMcirr находится в процессе активной разработки компанией SIDEM (Франция). В отличие от всех остальных ИПП это вещество не является бензимидазоловым производным и состоит из одного имидазопиридинового кольца, соединенного с пиридиновым кольцом сульфинометиловой цепью, то есть он представляет новую химическую единицу. Как и другие ИПП, тенатопразол являетсяпредшественником репарата (рКа=4,04), который превращается в активную сульфонамидную или сульфоновую кислоту в кислотообразующих секреторных канальцах стимулированной париетальной клетки. Эти активные формы связываются с доступными люминально остатками цистеина желудочной Н+/К+-АТФазы, приводят к образованию дисульфидов и подавлению секреции кислоты. Связывание тенатопразола происходит в цистеинах 813 и 822 протонной помпы. Обе этизоны локализуются на пути транспортапротонов, хотя цистеин 822 размешается более глубоко в ТМ5/6-мембранном домене, чем цистеин 813.Фармакокинетические исследования выявили, что тенатопразол имеет длительный период полураспада (8.7±2.6 часа при повторном назначении 40 мг), а фармакодинамические исследования у тех же объектов продемонстрировали, что повышение внутрижелудочного pH при употреблении тенатопразола 40 мг в сутки за7 дней терапии было более значимым(р<0,05), чем наблюдаемое при том же режиме приема эзомепразола, средний pH составлял 4,6±0,9 и 4,2±0,8 соответственно. Дальнейшие исследования подтвердили и расширили предыдущие данные. Как и другие ИПП, тенатопразол является рацемической смесью двух стереоизомеров, которые отличаются от хиральной природы атомом серы в сульфиниловой группе.Поэтому для использования особенностейстереоселектиного катаболизма длядальнейшей разработки был выбран S-изомер. Тщательное фармакокинетическое и структурное исследование показало, что биодоступность гидрата натриевой соли S-тенатопразола при оральном применении была практически вдвое выше, чем свободной формы S-тенатопразола. Разница в биодоступности может быть объяснена лучшей растворимостью натриевой соли. Кристаллическаяформа гидрата натриевой соли S-тенатопразола сильно отличается от свободной формы вещества. В кристаллах гидрата натриевой соли S-тенатопразола существуют неплотно упакованные молекулярные структуры, что приводит к более быстрому доступу воды и, таким образом, большей растворимости.Фармакокинетика S-тенатопразоланатрия была изучена на здоровых волонтерах, и была доказана линейная зависимость от повышения дозы. Недавно были представлены результаты фармакодинамических исследований с изменением дозы препарата (30, 60 и 90 мг в сутки). Они показали, что все дозы S-тенатопразоланатрия приводили к обеспечению болеевысокого среднего pH через 5 дней посравнению с эзомепразалом в дозе 40 мгв сутки. Препарат обеспечивал более полное и длительное, а также дозозависимое подавление кислоты, чем сравниваемыйс эзомсиразол на протяжении как дневного, так и ночного периода. Продолжительность подавления кислотообразования, достигнутая при использовании S-тенатопразола натрия 60 мг один раз в сутки, была сходной с таковой, наблюдаемой после приема 40 мг эзомепразола дважды в сутки, но вышеупомянутый препарат не продемонстрировал последействия – при контроле внутрижелудочного pH показатель оставался значительно выше черезтри дня после окончания лечения. В мета-анализе индивидуальных данных пациентов четырех фармакодинамических исследований представлены доказательства, свидетельствующие о том, что применение 60 мг S-тенатопразола натрия один раз в сутки является более эффективным, чем наиболее эффективный в настоящее время ИПП эзомепразол в стандартной дозе (40 мг один раз в сутки), и соответствуют эзомспразалу, принимаемому дважды в сутки. Эти данные свидетельствуют о том, что по сравнению с существующими ИПП тенатопразол имеет более длительный период полураспада и большую продолжительность антисекреторного действия. Хотя эти свойства следует теоретически рассматривать как более высокую терапевтическую эффективность, на данный момент доступных рандомизированных исследований при кислотозависимой патологии нет. Тем не менее существующие исследования указывают как на фармакокинетические, так и на фармакодинамические преимущества тенатопразола над эзомепразолом. Так как это последнее соединение обеспечивает наиболее эффективный контроль какого-либо изменения значения внутрижелудочного pH среди всех представителей данного класса.вероятно, что тенатопразол может оказаться лучшим среди остальных существующих ИПП. Таким образом, S-тенатопразол натрия представляется многообещающим ИПП для лечения кислотозависимых заболеваний, где он обладает потенциалом для решения неудовлетворенных клинических потребностей. [9]ЗаключениеВ данной работе мы рассмотрели фармакологическое обоснование целесообразности применения ряда современных лекарственных средств, с учетом их клинической фармакологии и лечебной эффективности, и закономерного выхода на общую стратегию лечения язвенной болезни, а также обсуждение тактических вопросов терапии и ее ближайшие перспективы. В настоящее время заметно изменилась стратегия лечения язвенной болезни, что связано с введением антигеликобактерной терапии как начального и ведущего звена, определяющего в случае успешной эрадикации микроба четкий заживляющий эффект и противорецидивное действие. Этот факт приблизил гастроэнтерологов к возможности избавления больных от тяжелого хронического недуга.Конечно, терапия язвенной болезни никогда не ограничится только антигеликобактерными схемами, какими бы совершенными они ни были. Слишком сложна и во многом непонятна эта патология. Бесспорно, лечение должно быть многокомпонентным, с включением активных препаратов, воздействующих на “фактор хозяина” и восстановление трофических процессов в слизистых оболочках желудка и двенадцатиперстной кишки, обусловливающих выздоровление. Необходимо также дальнейшее изучение особенностей микробного агента, тщательное дифференцирование штаммов, резистентных к антибактериальным агентам, что может заметно расширить лечебный арсенал врача. Еще одна немаловажная задача — совершенствование схем антигеликобактерной терапии, заключающееся в создании более простых, доступных и дешевых лекарственных сочетаний, обладающих наименьшим числом побочных проявлений действия.Несмотря на кардинальные изменения в стратегии и тактике лечения язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваний за несколько последних лет, одно из важных направлений по-прежнему представлено препаратами, снижающими или блокирующими секреторную функцию желудка. Поддержание и развития этого секторы рынка лекарственных препаратов тоже немало важно для обеспечения здоровья населения.Список литературыБабанов, С.А. Клиническая фармакология противоязвенных лекарственных средств / С.А. Бабанов // Справочник фельдшера и акушерки. – 2010. - №10 . – с. 20-27.Виноградов В.М. Фармакология с рецептурой. – СПб.: Спец.Лит, 2002. – 864с.Клиническая фармакология. Национальное руководство. Под редакцией Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова-М: «ГЭОТАР –Медиа», 2009-965с.Ковалёва Н.Г. Лечение растениями. Очерки по фитотерапии. - М.:2004. – 236с.Лекарственное растительное сырье. Фармакогнозия: Учебное пособие / Под ред. Г.П.Яковлева и К.Ф. Блиновой. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 765 с.Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: рук. Для врачей.- М: БИНОМ, 2002.- 368с.Нормальная физиология человека / под ред. Б.И.Ткаченко. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : Медицина, 2005. – 656с.Попова Ю.Язвенная болезнь желудка. Самые эффективные методы лечения. – М.: 2009 – 128с.Разработка инновационного противоязвенного лекарственного препарата – обратимого ингибитора протонной помпы на основе пиридопиразиндиона. – http://inotomsk.ru/projects/razrabotka-innovatsionnogo-protivoyazvennogo-lekarstvennogo-preparata-obratimogo-ingibitora-protonno/Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук.для практ. Врачей / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина и др. – М.: Литтерра, 2003. – 1046с.Рысс Е.С. Фармакотерапия язвенной болезни. – СПб.; М.: «Невский диалект» - «Издательство БИНОМ», 1998. – 253с.Теплова Н.Н. Антихеликобактерная терапия язвенной болезни азитромицином и амоксициллином / Н.Н. Теплова, Н.В. Теплова // Болезни органов пищеварения. – 2004. - №2. – с. 1-3.Ткач, С.М. Настоящее и будущее антисекреторной терапии / С.М. Ткач // Здоровье Украины. Гастроэнтерология. – 2010. – №9.– с. 10 – 12.Харкевич, Д. А. Фармакология: учеб.для вузов / Д.А.Харкевич. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2008.Язвенная болезнь желудка: аптечные продажи лекарственных средств // Московские аптеки. – 2014. - №249. – с.9-11.