Источники и причины недоброкачественности лекарственных веществ

Оглавление
Введение
1.1. Классификация примесей
1.2. Нормирование требований к чистоте лекарственных веществ
2.1 Эталонный метод определения предела содержания общих технологических примесей
2.2 Безэталонный метод определения предела содержания общих технологических примесей
2.3 Сравнительная хактеристика эталонного и безэталонного методов
2.4. Химические реакции, лежащие в основе методов контроля общих технологических примесей
2.4.1. Испытание на хлориды
2.4.2. Испытание на сульфаты
2.4.3. Испытание на соли аммония и аммиак
2.4.4. Испытание на соли кальция
2.4.5. Испытание на соли железа
2.4.6. Испытание на соли цинка
2.4.7. Испытание на соли тяжелых металлов
2.4.8. Испытание на мышьяк
Заключение
Список использованной литературы

Следует отметить, что эту реакцию можно проводить и в присутствии азотной кислоты. Осадок сульфата бария формируется еще медленнее, чем осадок хлорида серебра. ГФХI рекомендует сравнение мутностей испытуемого и эталонного растворов проводить через 10 минут после добавления раствора хлорида бария. Для ускорения формирования осадка некоторые национальные фармакопеи, а также международная фармакопея рекомендуют испытуемый и эталонный растворы нагревать до кипения. Действительно, такая операция оправдана при количественном определении сульфатов, поскольку не только ускоряется формирование осадка, но он еще и укрупняется, что облегчает его отфильтровывание. При контроле чистоты нагрев раствора не так важен, поскольку время, которое будет затрачено на нагрев и последующее охлаждение растворов, вряд ли будет намного меньше 10 минут. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей сульфатов в исследуемом препарате и является специфической, так как испытание на сульфаты основано на их взаимодействии с ионом бария. Сульфат бария образует белую опалесценцию, не исчезающую от прибавления разведенной соляной кислоты.2.4.3. Испытание на соли аммония и аммиакВ основе метода определения примеси аммиака и его солей лежит реакция с реактивом Несслера, представляющим собой раствор тетрайодомеркуроата калия (K2HgJ4) в растворе гидроксида калия, c образованием желтого окрашивания или бурого осадка, в зависимости от концентрации аммиака: 2K2HgJ4 + NH3 + 3KOH > [Hg2ONH2]+J + 7KJ + 2H2O. Желтое окрашивание развивается в течение 5 минут, поэтому интенсивность окрасок испытуемого и эталонного растворов сравнивают через 5 минут, причем в отраженном свете на белом фоне. Этой реакции мешают щелочноземельные и тяжелые металлы, а также примесь железа, если ее содержание в препарате превышает 0,03%, поскольку в щелочной среде они образуют не растворимые в воде гидроксиды и таким образом маскируют основную реакцию. В таких случаях испытуемые растворы готовят следующим образом. В препаратах, содержащих более 0,03% примеси железа, определение производят так: к 10 мл испытуемого раствора прибавляют 2 капли раствора едкого натра и 3 мл 20% раствора тартрата натрия-калия, тщательно перемешивают и далее поступают так, как описано в стандартной методике, добавляя к эталонному раствору эти же реактивы. Обработка тартратом натрия-калия связывает железо(II) и железо(III) в прочные тартратные комплексы, устойчивые в щелочной среде. Поэтому при обработке испытуемого раствора реактивом Несслера гидроксиды железа, мешающие определению, не образуются.В препаратах, содержащих щелочноземельные и тяжелые металлы, определение производят следующим образом. Испытуемое лекарственное вещество растворяют в возможно меньшем количестве воды, прибавляют при охлаждении 2 мл раствора едкого натра и 2 млраствора карбоната натрия. Раствор разбавляют водой до требуемого объема, взбалтывают и фильтруют. 10 мл фильтрата испытывают по стандартной методике на аммиак. Эта обработка позволяет удалить из приготовляемого раствора ионы щелочно-земельных и тяжелых металлов, мешающие определению аммиака с помощью реактива Несслера. Этот реактив содержит щелочь, которая взаимодействует с ионами щелочноземельных и тяжелых металлов с образованием нерастворимых гидроксидов. Поэтому обработку приготовляемого раствора едким натром и карбонатом натрия проводят предварительно с целью удалить мешающие ионы. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей аммония в исследуемом препарате, так как испытание на соли аммония основано на взаимодействии реактива Несслера с образованием желто-бурого осадка или желтого окрашивания.2.4.4. Испытание на соли кальцияВ основе метода определения примеси кальция в неорганических соединениях лежит реакция солей кальция с оксалатом аммония, осуществляемая в присутствии аммиачного буфера: Ca+2 + (NH4)2C2O4 > CaC2O4↓ + 2NH4Мутность испытуемого и эталонного растворов сравнивают через 10 минут после добавления раствора оксалата аммония. Определение проводят в присутствии аммиачного буфера, который добавляют к испытуемому раствору для предотвращения образования осадка гидроксида магния. При определении примеси кальция в органических лекарственных веществах необходима предварительная обработка лекарственного вещества, поскольку кальций, как правило, присутствует в виде нерастворимых в воде соединений. Предварительная обработка заключается в озолении органического лекарственного вещества в кварцевом или платиновом тигле в присутствии концентрированной серной кислоты. Полученный зольный остаток растворяют при кипячении в хлористоводородной кислоте, фильтруют, если необходимо, и фильтрат нейтрализуют раствором аммиака. Полученный раствор используютдля приготовления испытуемого раствора. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей кальция в исследуемом препарате, так как испытание на соли кальция основано на взаимодействии ионов кальция с оксалат-ионами. Образующийся белый мелкокристаллический осадок (опалесценция) не исчезает при добавлении уксусной кислоты, но легко растворяется при внесении соляной и азотной кислот.2.4.5. Испытание на соли железаВ основе метода определения примеси солей железа (II) и железа (III) лежит реакция этих ионов с сульфосалициловой кислотой в аммиачной среде. Реакция с сульфосалициловой кислотой выбрана потому, что она положительна на соли как железа (II), так и железа (III), т. е. отпадает необходимость переводить железо в какую-нибудь одну аналитическую форму. При этом появляется желтое окрашивание. Окрашивание в испытуемом и эталонном растворах сравнивают через 5 минут в отраженном свете на белом фоне. При определении железа в соединениях магния к испытуемому раствору, кроме раствора аммиака, добавляют раствор хлорида аммония для предотвращения образования осадка гидроксида магния. При анализе органических лекарственных веществ, нерастворимых в воде, их необходимо озолить. Зольный остаток после сжигания навески препарата с концентрированной серной кислотой обрабатывают концентрированной хлористоводородной кислотой при нагревании на водяной бане, разбавляют водой, если нужно, фильтруют и нейтрализуют раствором аммиака. Из полученного раствора готовят испытуемый раствор и проводят стандартное испытание с раствором сульфосалициловой кислоты. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей железа(II) и железа (III) в исследуемом препарате, так как в зависимости от концентрации основано на образовании с раствором сульфосалициловой кислоты в аммиачной среде коричнево-красных или желтых растворов феррилсульфосалицилатных комплексов. Окраска и состав ионов комплексов зависят от рН среды.2.4.6. Испытание на соли цинкаВ основе метода определения примеси солей цинка лежит реак-ция с ферроцианидом калия (желтая кровяная соль) в кислой среде; при этом образуется белая муть или осадок: 3Zn+2 + 2K4[Fe(CN)6] > K2Zn3[Fe(CN)6]2↓ + 6K+. Если в исследуемом лекарственном веществе содержится примесь железа, то появляется синее окрашивание из-за образования берлинской лазури. В этом случае к приготовленному раствору, нагретому до кипения, добавляют раствор аммиака до остающегося запаха и фильтруют. При такой обработке соли железа выпадают в осадок в виде соответствующих гидроксидов. Соответствующую часть фильтрата испытывают по стандартной методике на цинк-ион. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей цинка в исследуемом препарате и является специфической, так как испытание на соли цинка основано на взаимодействии их с растворами гексацианоферрата калия (И). Образуется белый осадок, нерастворимый в кислотах.2.4.7. Испытание на соли тяжелых металловВ основе метода определения примеси тяжелых металлов лежит реакция образования их сульфидов, которые имеют практически одинаковое черное или бурое окрашивание. В качестве эталонной соли при испытании на присутствие солей тяжелых металлов используется ацетат свинца, поскольку растворимость сульфида свинца по сравнению с сульфидами других тяжелых металлов минимальна. Реакцию проводят в слабокислой среде в присутствии уксусной кислоты. Испытание необходимо проводить под тягой, поскольку в кислой среде из сульфида натрия образуется сероводород: Pb+2 + S2 > PbS↓. Осадок формируется быстро, и темную муть наблюдают через минуту после добавления раствора сульфида натрия. Наблюдение производят по оси пробирок, размещенных на белой поверхности. В сравниваемых растворах допускается слабая опалесценция от серы, которая выделяется из полисульфидов натрия, присутствующих как примесь в растворе сульфида натрия. Полисульфиды натрия образуются при окислении сульфида натрия кислородом воздуха, поэтому использовать для анализа растворы сульфида натрия, долго хранившиеся в негерметичной таре, нельзя, поскольку обильный осадок серы не позволяет сравнить темную муть в испытуемом и эталонном растворах. В органических лекарственных веществах, не растворимых в воде, примесь тяжелых металлов определяют после озоления этих веществ в присутствии серной кислоты. Зольный остаток обрабатывают при нагревании насыщенным раствором ацетата аммония, нейтрализованным по фенолфталеину раствором едкого натра, и фильтруют. При такой обработке сульфаты тяжелых металлов растворяются с образованием ацетатов тяжелых металлов. Определению тяжелых металлов из зольного остатка наличие солей железа не мешает, поскольку они переходят внерастворимые гидроксиды. Из полученного фильтрата готовят испытуемый раствор и открывают примесьтяже-лых металлов, как описано выше. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей солей тяжелых металлов в исследуемом препарате и является специфической, так как испытание на соли тяжелых металлов основано на их взаимодействии с растворами сульфидов. Образуется черный осадок или бурое окрашивание раствора. Эталоном служит раствор соли свинца.2.4.8. Испытание на мышьякВ фармакопейном анализе используются два метода определения примеси мышьяка: эталонный и безэталонный. Метод 1. Метод основан на том, что соединения мышьяка восстанавливаются цинком в кислой среде до газообразного мышьяковистого водорода (AsH3), который, соприкасаясь с бумагой, пропитанной спиртовым растворомдихлорида ртути (HgCl2 – сулема), окрашивает ее в желто-оранжевый, а после обработки раствором йодида калия – в буровато-коричневый цвет (метод Зангера – Блека): As3+ + 3Zn + 3H+ > AsH3↑ + 3Zn+2.При взаимодействии мышьяковистого водорода c сулемой идут одновременно два процесса: нуклеофильное замещение хлора в сулеме и восстановление ее мышьяковистым водородом до хлорида ртути (I): AsH3 + 3HgCl2 > As(HgCl)3↓ + 3HCl; 2AsH3 + 2HgCl2 > H2As-AsH2 + Hg2Cl2↓ + 2HCl, в результате чего образуется окрашенный в желто-оранжевый цвет продукт состава As(HgCl)3·Hg2Cl2: 3AsH3 + 5HgCl2 > As(HgCl)3·Hg2Cl2↓ + H2As-AsH2 + 5HCl. При обработке желто-оранжевого соединения раствором йодида калия идет реакция, в результате которой цвет пятна переходит в буровато-коричневый, что увеличивает чувствительность определения: As(HgCl)3·Hg2Cl2↓ + 7KJ > As(HgJ)3↓ + Hg↓ + K2HgJ4 + 5KCl. Минимальное количество мышьяка, которое может быть открыто этим методом в реакционной смеси, равно 0,0005 мг. Определению примеси мышьяка методом Зангера-Блека мешают летучие водородные соединения элементов 5-й и 6-й групп, а именно: аммиак, фосфин, сурьмин, сероводород, которые могут образоваться при восстановлении азот-, фосфор-, сурьму- и серусодержащих соединений. В этом случае неорганические лекарственные вещества, содержащие примеси соединений, которые могут дать перечисленные водородные соединения, а также любые органические вещества предварительно обрабатывают концентрированной серной кислотой и затем пергидролем до обесцвечивания раствора. При такой обработке все элементы 5-й и 6-й групп, включая мышьяк, окисляются до соединений с высшей степенью окисления элемента, например, фосфор – до фосфата, сера – до сульфата, мышьяк – до арсената и т. д. Но цинком в кислой среде восстанавливается лишь арсенат до арсина, а нитрат, фосфат, сульфат, висмутат – не восстанавливаются. В связи с указанными ограничениями в этом анализе используется цинк, не содержащий примесей мышьяка, сульфидов и фосфидов. Для поглощения сероводорода в широкую стеклянную трубку помещают ватный тампон, пропитанный раствором ацетата свинца. Данная химическая реакция доказывает наличие примесей мышьяка в исследуемом препарате и является специфической, так как использование восстановительных свойств натриевой соли фосфорноватистой кислоты (гипофосфита натрия). Последняя восстанавливает в кислой среде соединения мышьяка (III) и (V) до свободного мышьяка. Фосфорноватистая кислота при этом окисляется до фосфористой, и в зависимости от содержания примеси мышьяка появляется бурое окрашивание или бурый осадок.ЗаключениеПричин недоброкачественности лекарственных средств и источников загрязнения их можно назвать много, но мы укажем наиболее важные. Прежде всего, недостаточная очистка от веществ, которые использовались при получении лекарственного средства в процессе синтеза; затем загрязнения могут быть от материала аппаратуры, в которой изготавливался препарат, а также от растворителей, которые применялись при синтезе и для очистки, кристаллизации и т. д. На доброкачественность лекарств также влияет влажность препарата, которая может быть причиной гидролитических процессов, вследствие чего могут образовываться продукты, не свойственные препарату. Необходимо также помнить, что правильно изготовленные препараты, выпущенные в хорошем состоянии с производства, могут претерпевать различные изменения, зависящие от ряда причин. Так, некоторые вещества изменяются от длительного хранения, особенно если при этом не были соблюдены соответствующие условия в отношении температуры, освещенности и влажности. Немаловажное значение имеют материал и качество тары, условия транспортировки и т. д. Так, например, ляпис следует хранить в склянках темного стекла, формалин — при температуре не ниже 9,5°; кристаллический кальция хлорид необходимо сохранять в герметической укупорке вследствие его весьма большой гигроскопичности и т. д.Фармакопейный анализ точен и своеобразен. Это проявляется, например, в том, что при исследовании лекарственных средств на доброкачественность учитывается физиологическое действие допустимых примесей. Государственная фармакопея Российской Федерации не предъявляет ко всем лекарственным веществам требования полной чистоты их, за небольшим исключением (эфир и хлороформ для наркоза, физиологический раствор и т. д.), когда допускается незначительное количество посторонних веществ, что и называется «допустимыми примесями». Но, допуская эти примеси, фармакопея учитывает характер из действия на организм. Так, в натрии хлориде не допускается примесь солей калия, так как они являются в физиологическом отношении антагонистами солей натрия. В кальции хлориде ГФХ допускает примеси солей щелочных металлов и магния, так как здесь эти примеси не могут вызвать каких-либо побочных явлений. Основной нитрат висмута может иметь до 0,5% примесей солей щелочных и щелочноземельных металлов. Указанные в ГФХ размеры примесей стали допустимы лишь после тщательной фармакологической и клинической проверки и когда было установлено, что они в этих количествах не оказывают вредного влияния на организм больного.В связи с этим рассмотрение методологических вопросов, связанных с контролем пределов содержания общих технологических примесей в лекарственных веществах, весьма актуально. В соответствии с поставленными задачами, нами были изучены источники и причины недоброкачественности лекарственных средств, исследованы методы испытаний на токсичность и чистоту лекарственных препаратов, изучены основные положения Государственной системы контроля качества, стандартизации сертификации лекарственных средств.Список использованной литературы1. Государственная фармакопея СССР, Х издание. – М.: Медицина, 1968. 2. Государственная фармакопея СССР, ХI издание. – М.: Медицина, 1987 (выпуск 1), 1989 (выпуск 2). 3. Артемьева, Н.Н. Руководство к лабораторным занятиям по органической химии: пособ. для вузов / Н.Н.Артемьева, В.Л. Белобородов, С.Э. Зурабян и др.; Под ред. Н.А. Тюкавкиной. – 2-изд., перераб. и доп. – М.: Дрофа, 2002. 4. Казицина, Л.А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопии в органической химии / Л.А. Казицина, Н.Б. Куплетская. – М.: МГУ, 1970. 5. Миронов, В.А. Спектроскопия в органической химии. Сборник задач: учеб.пособ. для вузов / В.А. Миронов, С.А. Янковский. – М.: Химия, 1985. 6. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд. – М.: Мир, 1976. 7. Хроматография на бумаге / Под ред. И. Хайса, К. Мацека. – М.: Иностр. лит., 1962. 8. Мак-Нейр, Г. Введение в газовую хроматографию / Г. Мак-Нейр, Э. Бонелли. – М.: Мир, 1970. 9. Колесников, А.А. Технический анализ продуктов органического синтеза / А.А. Колесников. – М.: Высшая школа, 1966.