Перпективы применения современной диагностики и новых противогрибковых соединений с лечебной и профилактической целью у больных терапивтического профиля.

Содержание
Введение
Методы определения чувствительности in vitro
Альтернативные подходы к определению чувствительности in vitro
Терапевтическая значимость фармакокинетики противогрибковых средств
Заключение
Список литературы

В потовой жидкости тербинафин не обнаружен. В дистальных участках ногтей его концентрации составляли от 250 до 550 нг/г через 3-18 нед после начала лечения; в среднем это лекарство обнаруживали в ногтях через 8 нед (5). Концентрации в ногтях снижаются параллельно снижению концентраций в плазме, что может свидетельствовать об отсутствии сродства к кератинизированным тканям. Кроме того, концентрации тербинафина, обнаруживаемые через 12 нед после начала его приема, близки к концентрациям через 4 нед, что говорит об отсутствии длительной аккумуляции его в ногтях.
Итраконазол
Итраконазол – синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия. Подавляет синтез эргостерола клеточной мембраны грибов. Активен в отношении дерматофитов (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дрожжевых грибов Candida spp. (включая Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei), плесневых грибов (Cryptococ-cus neoformans, Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoc-cidioides braziliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis).
Итраконазол относится к пероральным противогрибковым средствам класса триазолов. В основе механизма его противогрибковой активности лежит взаимодействие с цитохромом Р-450 грибковых клеток. Итраконазол обладает способностью более избирательно взаимодействовать с цитохромом Р-450 грибковых клеток, чем кетоконазол. Цитохромы Р-450 присутствуют как в клетках грибов, так и в клетках млекопитающих. Следует отметить, однако, что в разных органах одного и того же организма и даже в разных мембранах одного и того же органа присутствуют различные цитохромы Р-450 (5). Итраконазол обладает высокой специфичностью в отношении цитохрома Р-450, обнаруженного в грибковых клетках. Эта специфичность может быть обусловлена наличием в молекуле итраконазола длинной боковой липофильной цепи, которая связывается с цитохромом Р-450 грибов, но имеет низкое сродство к аналогичным ферментам клеток млекопитающих.
Пиковые концентрации итраконазола в плазме, равные 0.1-0.2 мкг/мл, достигаются через 2-4 ч после его однократного приема в дозе 100 мг (2). После многократного приема в плазме обнаруживают гораздо более высокие концентрации (5-7). Всасывается из ЖКТ достаточно полно. Прием итраконазола в капсулах сразу после еды увеличивает биодоступность. Прием его в виде раствора натощак приводит к более высокой скорости достижения Cmax и большей величине Css по сравнению с приемом после еды (на 25%). Tmax при приеме капсул - около 3-4 ч. Css при приеме 100 мг препарата 1 раз в сутки - 0.4 мкг/мл; при приеме 200 мг 1 раз в сутки - 1.1 мкг/мл, 200 мг 2 раза в сутки - 2 мкг/мл. Tmax при приеме раствора - около 2 ч при приеме натощак и 5 ч - после еды. Время наступления Css в плазме при длительном применении - 1-2 нед. Связывание с белками плазмы - 99.8%.
Фармакокинетика итраконазола после его внутривенного введения и абсолютная биодоступность препарата из жидкостной формы после перорального приема изучались в рандомизированном клиническом исследовании, проведенном по перекрестному плану, и включавшем 6 здоровых добровольцев мужского пола. Абсолютная биодоступность была оценена как 55%. Пероральная биодоступность итраконазола оказалась максимальной, когда Sporanox® (itraconazole) капсулы принимались во время еды. 6 здоровых добровольцев принимали в соответствии с перекрестным дизайном исследования однократно 100 мг итраконазола с или без приема пищи. Те же самые 6 добровольцев также получали 50 мг и 200 мг препарата во время еды по перекрестному плану. В этом исследовании измерялись только концентрации итраконазола в плазме. Оцененные фармакокинетические параметры итраконазола представлены в таблице 2.
Исследование фармакокинетики итраконазола в коже человека после перорального приема (2-4) дает основание считать:
1. Пот не играет существенной роли в проникновении итраконазола в роговой слой кожи. Через 24 ч после приема первой дозы итраконазола его концентрации в потовой жидкости лишь слегка превышают пределы определения. Пиковые концентрации кетоконазола в потовой жидкости были обнаружены через 3-5 ч после перорального приема, а поддающихся определению концентраций это лекарство достигало в потовой жидкости уже через 1 ч после перорального приема. Итраконазол присутствует в потовой жидкости в небольших концентрациях, которые, по-видимому, изменяются параллельно изменению его концентраций в плазме. Это же справедливо и в отношении кетоконазола.
Кожное сало играет важную роль в проникновении итраконазола в роговой слой, о чем свидетельствует тот факт, что концентрации этого лекарства в кожном сале в 5-10 раз выше его концентраций в плазме. Высокие концентрации итраконазола сохраняются в кожном сале в течение 7 дней после прекращения его приема, однако уже через 2 нед после окончания приема итраконазол в кожном сале обнаружить не удается.
Проникновение итраконазола в базальный слой эпидермиса имеет такое же значение, как его экскреция потовыми железами. Это подтверждается данными о концентрациях итраконазола в роговом слое кожи ладоней. Кроме того, благодаря связыванию с базальным слоем эпидермиса итраконазол присутствует в коже в измеряемых концентрациях в то время, когда его уже не удается обнаруживать в плазме, поте и кожном сале.
Различия в значимости перечисленных способов проникновения итраконазола в кожу объясняют различия его концентраций в роговом слое разных участков кожного покрова. Ладонная поверхность кистей имеет довольно толстый роговой слой, в котором нет сальных желез и относительно немного потовых желез. Концентрации итраконазола в ба-зальном слое кожи ладоней относительно низки, но, благодаря толстому роговому слою, сохраняются на протяжении 3 нед после прекращения приема этого лекарства. Кожа спины имеет относительно тонкий роговой слой и равномерно распределенные потовые и сальные железы. Благодаря этому концентрации итраконазола в роговом слое кожи спины выше соответствующих концентраций в плазме, но это лекарство исчезает из рогового слоя кожи спины уже через 2 нед после окончания его приема (параллельно с исчезновением из пота и кожного сала). В коже области бороды содержится гораздо больше сальных желез, и поэтому концентрации итраконазола здесь особенно высоки и сохраняются на достаточно высоком уровне в течение 4 нед после окончания его приема.
Появление итраконазола в дистальной части ногтей кисти через 7 дней после начала его приема свидетельствует о том, что это лекарство может оказывать быстрое действие на грибы, находящиеся в ногтеой пластинке. Итраконазол проникает в ноготь, по всей видимости, не только из ногтевой матрицы, но и посредством диффузии из ногтевого ложа в ногтевую пластинку. 6. Кожа, волосы и ногти ведут себя как совершенно отдельные образования. После проникновения итраконазола в эти анатомические структуры он больше не возвращается в системный кровоток. Об этом свидетельствуют его высокие концентрации в этих кератинизированных структурах на фоне отсутствия измеримых концентраций в плазме.
Заключение
Только азольные производные, такие, как итраконазол (Орунгал, Янссен Силаг), подавляют рост широкого спектра патогенных грибов. Этот важный факт необходимо учитывать при назначении терапии.
Из всех испытанных азолов итраконазол обладает наибольшим сродством к цитохрому Р-450, участвующему в синтезе эргостерола в грибковых клетках и низким сродством к аналогичным структурам клеток млекопитающих. Он примерно в 3 и 10 раз более активен in vitro, чем миконазол и бис-триазол, флуконазол, соответственно. Высокое сродство итраконазола к грибковым цитохромам Р-450 обусловлено наличием в его молекуле триазольной группы, а также не реагирующей с лигандами липофильной боковой цепи.
Фармакокинетические исследования подтвердили высокое сродство итраконазола к эпидермису. Они также продемонстрировали, что итраконазол, в отличие от гризеофульвина и кетоконазола, интенсивно экскретируется сальными железами, а также в меньшей степени экскретируется потовыми железами и проникает в базальный слой кожи. Последний путь обеспечивает стабильную доставку итраконазола на поверхность кожи даже через 3-4 нед после окончания его приема.
Фармакокинетические параметры итраконазола позволяют проводить более короткие курсы лечения, которые обеспечивают высокую частоту клинического и микологического излечения (4), при этом пульс-терапия безопаснее для пациентов. Можно сказать, что появление пульс-терапии привело к значительному прогрессу, в том числе в лечении онихомикоза (6).
Список литературы
Frank C. Odds Спектр активности пероральных противогрибковых средств, Proceedings of a Simposium at the 18th International Congress of Dermatology.
G. Cauwenbergh, H. Degreef, J.Heykants, R. Woestenborghs, P.Van Rooy, K. Haeverans «Pharmacokinetic Profile of Orally administered Itraconazole in Human Skin» // J Am Acad Dermatol 1988; 18:263-8.
H. Vanden Bossche, P. Marichal, J. Gorrens, M-C Coene Depertment of Comparative Biochemistry, Janssen Research Foundation, Beerse, Belgium Биохимические основы активности и избирательности действия пероральных противогрибковых средств // Proceedings of the Symposium on «Fungal infections in the nineties and the role of oral therapy», London, UK, November 25, 1989. British Journal of Clinical Practice 44 (9, Suppl.), p. 41-46, 1990.
Piet De Doncker, Jacques Decroix, Gerald E. Pierard, Dirk Roelant, Robert Woestenborghs, Philippe Jacqmin, Frank Odds, Annie Heremans, Pierre Dockx, Diane Reseeuw «Antifungal Pulse Therapy for onychomycosis» // Arch Dermatol, 1996; 132:34-41.
Wolf Meinhof, MD, Терапевтическая значимость кинетики и спектра активности противогрибковых средств. Аахен, Германия.
Firooz A., Khamesipour A., Dowlati Y. «Itraconazole Pulse Therapy Improves the Quality of Life of Patients with Toenail Onychomycosis» // J Dermatol Treat 2003; 14: 95-98.
21