Вход

Регуляция метаболизма костной ткани. Роль белка остеопротегерина

Рекомендуемая категория для самостоятельной подготовки:
Реферат*
Код 155400
Дата создания 2008
Страниц 25
Источников 6
Мы сможем обработать ваш заказ 21 октября в 10:00 [мск]
Файлы будут доступны для скачивания только после обработки заказа.
560руб.
КУПИТЬ

Содержание

Введение………………………………………………………………..3-4
Глава 1. Строение и метаболизм костной ткани …………………4-20
1.1. Строение костной ткани ……………………………….………..4-8
1.2. Метаболизм костной ткани ………….………………………….8-20
Глава 2. Остеопротегерин и его функции………………………….20-24
Заключение………………………………………………………….....24-25
Библиографический список использованной литературы

Фрагмент работы для ознакомления

В некоторых сегментах нефрона клетки реагируют на все три гормона, но в других — только на один или два. Физиологическая роль кальцитонина не совсем понятна. У животных кальцитонин снижает содержание в крови как кальция, так и фосфата; в основе этого действия лежит торможение резорбции костной ткани. Увеличение клиренса кальция и фосфора с мочой под действием кальцитонина лишь усиливает проявления его влияния на резорбцию костей. В свою очередь регуляция продукции кальцитонина кальцием сыворотки крови модулирует действие гормона на почки и кость. Таким образом, представление о роли кальцитонина в защите от гиперкальциемии основано на гипокальциемических его эффектах, реализующихся в ответ на гиперкальциемию.
Таблица 2. Влияние системных и местных факторов нм метаболизм костной ткани.
Фаза Факторы Описание Активация (+) ПТГ, ИЛ-1, ИЛ-6, ПГЕ, кальцитриол, ФНО, NO (-) эстроген В результате микроповреждений, воздействия цитокинов и других факторов происходит активация БМЕ, при этом происходит активация покрывающих кость клеток (ПКК), которые приобретают кубовидную форму. Привлечение ОК (+) лиганд RANK (-) остеопротегерин (OPG), ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стимулирующий фактор)   Активированные ПКК и предшественники остеобластов (ОБ) начинают синтезировать RANKL, который взаимодействует с RANK на поверхности предшественников ОК. Последние дифференцируются в зрелые многоядерные ОК, развивают гофрированный край и приступают к резорбции кости.   Резорбция (+) Интегрины, некоторые интерлейкины (-) эстроген, кальцитонин, интерферон, ТФР Зрелые ОК производят резорбцию кости. В каждом отдельном сайте резорбция длится около двух недель. В дальнейшем остеокласты (ОК) подвергаются апоптозу. Привлечение ОБ (+) Wnt, КМБ (костные морфогенные белки), ПТГ, кальтриол, Runx2, ТФР-β (-) лептин ОБ происходят из стромальных клеток костного мозга, которые могут дифференцироваться как в сторону ОБ, так и в сторону адипоцитов. Транскрипционный фактор Runx2 (Cbfa1) необходим для дифференцировки ОБ, при этом важную роль играют белки Wnt и КМБ. Формирование остеоида (+) ТФРβ, КМБ,
(-) глюкокортикоиды Активные, секретирующие ОБ медленно заполняют полость резорбции, формируя слой остеоида. Они синтезируют ростовые факторы, остеопонтин, остеокальцин и др. Минерализация (+) кальций, фосфаты (-) пирофосфаты Когда толщина остеоида достигает около 6 мкрн начинается процесс минерализации его, который регулируется остеобластами. Примечание: БМЕ - базальная многоклеточная единица это команда клеток, осуществляющая костное ремоделирование; ПКК- покрывающие кость клетки это вариант терминальной трансформации остеобластов; Cbfa 1 - ядерный связывающий фактор а 1 (соre binding factor a 1); (+) – активация функции; (-) - подавление функции.
Глава 2. Остеопротегерин и его функции
Известно, что состояние скелета в целом, определяющееся его начальным морфогенезом, а также ремоделированием костной ткани на протяжении жизни, зависит от скоординированной регуляции и активности кость-формирующих клеток - остеобластов и кость-резорбирующих клеток - остеокластов. Нарушение указанной регуляции может привести к тяжелым нарушениям состояния скелета, характеризующимся как снижением (например, остеопороз), так и повышением (например, остеопетроз) массы кости. Количество активных остеокластов пределяется дифференцировкой и слиянием прекурсоров этих клеток, а также их гибелью за счет апоптоза. Повышение пула активных остеокластов, сопровождающееся повышением костной резорбции и снижением массы кости, наблюдается при ряде остеопатий, включая постменопаузальный остеопороз, болезнь Педжета, метастазы в кости и др. Известно значительное количество системных гормонов (паратиреоидный гормон, активный метаболит витамина D - 1,25(OH)2D3, кальцитонин, половые гормоны, гормон роста и др.), факторов роста и провоспалительных факторов (инсулиноподобные факторы роста, гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста, факторы некроза опухолей a/b, ИЛ-1b и др.), а также других цитокинов (ИЛ-3 и др.), которые регулируют развитие, пролиферацию, дифференцировку остеокластов и остеобластов, а также их функции. Недавно количество этих факторов увеличилось за счет открытия новых представителей семейства фактора некроза опухолей (tumor necrosis factor, TNF), представленных как лигандами, так и их рецепторами, которые играют решающую роль в образовании остеокластов и, по-видимому, являются наиболее активными из молекулярных медиаторов образования и действия многих других регуляторов процессов ремоделирования в кости. Открытие новых членов семейства TNF позволяет по-новому оценить механизмы, участвующие во взаимодействии клеток остеобластической и остеокластической линий. Биологическая активность этого гликопротеина была изучена на трансгенных мышах, у которых повышение биосинтеза данного вещества сопровождалось повышением его концентрации в крови и развитием тяжелого остеопетроза в бедренной кости и позвонках на фоне значительного снижения количества остеокластов в условиях сохраняющегося без изменений количества макрофагальных клеток. При добавлении этого растворимого белка к ко-культуре гематопоэтических и стромальных клеток наблюдалось зависимое от дозы торможение образования остеокластов в ответ на действие всех известных стимуляторов остеокластогенеза - 1,25(ОН)2D3, ПТГ, ПГЕ2 и ИЛ-11. Подкожное введение этого белка мышам "дикой" линии вызывало повышение массы кости. Что особенно важно, была установлена способность открытого вещества препятствовать потере костной массы у овариэктомированных крыс (модель эстрогендефицитного постменопаузального ОП). В связи с указанными защитными свойствами этот белок получил название "остеопротегерина" (protect bone) или ОПГ (OPG). В это же время, был выделен гепарин-связывающий белок из среды, в которой культивировали фибробласты человека,с спосбный тормозить образование ОК, в связи с чем он был назван "фактором, ингибирующим остеокластогенез" (osteoclastogenesis inhibitory factor, OCIF). Вскоре после этого была получена кДНК и установлена последовательность OCIF, которая оказалась идентичной последовательности ОПГ. При изучении экспрессии белка tags, был идентифицирован новый белок семейства TNF-рецепторов, названный TR-1 (TNF receptor-like molecule), который по строению и биологической активности (торможение образования ОК в ко-культуре, ингибирование резорбирующего действия ОК в органной культуре длинных костей плодов мышей и др.) был идентичен ОПГ. Также, была клонирована молекула этого белка из фолликулярных дендритных клеток (follicular dendritic cell, FDC) линии FDC-1 и назвали данный пептид FDC receptor-1 (FDCR-1), строение которого также было идентично ОПГ. Все эти три белка были идентифицированы и на рабочем совещании ученых получили единое название – остеопротегерин. Открытие ОПГ значительно ускорило выделение и двух других белков, входящих в число важнейших сигнальных механизмов, контролирующих резорбцию кости в физиологических и патологических условиях. Один из них, получивший название лиганда ОПГ (ЛОПГ, RANKL), является ключевым фактором активации ОК. Другой, обозначаемый как RANK (receptor activator of NF-kB), представляет собой рецептор на ОК, активация которого после связывания с ЛОПГ стимулирует резорбирующую активность этих клеток. ОПГ является "рецептором-ловушкой", который связывает ЛОПГ и предупреждает таким образом активирующее влияние последнего на RANK. Именно исходя из таких представлений, данный механизм регуляции резорбирующей активности ОК рассматривают как новую перспективную возможность для лечения заболеваний, сопровождающихся снижением костной массы и активной резорбцией, а также повышением риска переломов. Как известно, большинство рецепторов для гормонов, факторов роста и цитокинов находятся на ОБ, а не на ОК, вне зависимости от того, оказывают ли эти системные и местные факторы премущественное влияние на процессы резорбции или формирования кости. Этот кажущийся парадокс в значительной степени объясняется координирующим оба процесса действием ОПГ, ЛОПГ и RANK.
Остеопротегерин, близкий по структуре к фактору некроза опухолей, по-видимому, является независимым фактором риска прогрессирования атеросклероза и развития сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, пока не ясно, является ли остеопротегерин маркером или причиной атеросклероза. Оказалось, что уровень остеопротегерина ассоциируется с такими факторами сердечно-сосудистого риска, как возраст, наличие диабета, системного воспаления, хронической инфекции, курение. По данным мультивариационного анализа, уровни остеопротегерина были достоверно связаны с тяжестью и прогрессированием каротидного атеросклероза, однако не являлись предикторами атеросклероза после поправки на возраст и пол. На риск геморрагического инсульта и на минеральную плотность костной ткани влияет вариабельность одного и того же гена - гена остеопротегерина. Результаты этого исследования могут объяснить, почему кальцификация артерий и остеопороз часто наблюдаются одновременно, особенно у женщин в постменопаузе.
Остеопротегерин - это растворимый, секретируемый компонент суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли. Он вырабатывается в ответ на воздействие эстрогенов. При мультивариантном анализе показано, что у людей являющихся СС гомологами по полиморфизму OPG-1181G/C гена остеопротегерина TNFRSF11B отношение шансов первого кровоизлияния в мозг было 6,04 по сравнению с людьми - носителями альтернативного генотипа GC или GG[1-3, 5-6].
Заключение
Современные данные указывают на то, что кость представляет собой динамичную живую ткань с высокой чувствительностью к различным регуляторным, контролирующим механизмам, а также к эндо- и экзогенным влияниям. Кость - не только орган опоры, но и важнейший участник минерального обмена. Интегральным показателем метаболической активности костной ткани служат продолжающиеся в течение всей жизни процессы активной перестройки и обновления костных структур. Эти процессы, с одной стороны, являются важным механизмом поддержания минерального гомеостаза, с другой - обеспечивают структурную адаптацию кости к меняющимся условиям функционирования.
Костеобразующие клетки (остеобласты) и клетки, резорбирующие кость (остеокласты) постоянно ремоделируют костную ткань, сохраняя оптимальную ее структуру.  Соматотропин, половые стероидные гормоны и кальциотрофические гормоны (паратиреодный гормон, кальцитонин, активный витамин Д) активно влияют на процесс ремоделирования костной ткани. Итак, приведенные данные отчетливо демонстрируют, что гормоны и витамины осуществляют регуляцию метаболизма кости, поддерживая тем самым ее структуру и функцию. В настоящее время в патогенезе постменопаузального ОП существенная роль отводится нарушениям баланса в системе остеопротегерин/RANK (рецептор - активатор ядерного фактора kВ)/RANKL (лиганд рецептора - активатора ядерного фактора kВ), имеющей ключевое значение в регуляции костного обмена. RANK экспрессируется на остеокластах, а RANKL вырабатывается на поверхности остеобластов. Взаимодействие между RANK и RANKL приводит к дифференциации и активации остеокластов, что усиливает костную резорбцию. Остеопротегерин - белок, секретируемый остеобластами, блокирует взаимодействие RANK/RANKL, тем самым, снижая костную резорбцию.
Библиографический список использованной литературы
1. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение /Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., 2005. - 171 с.
2. Мурадянц А.А., Правдюк Н.Г. Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы, подходы к диагоностике и лечению. //Клиницист. – 2006. - №3. – с. 6-11.
3. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации. //Consilium medicum – 2002. – Т.4, №8. – с. 16-21.
4. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей конечностей. Методические рекомендации. М., Медицина, 1976 – 28с.
5. Шварц Г.Я. Остеотропные цитокины семейства TNF и создание нововго поколения лекарственных средств для лечения осеопороза. //Цитокины и воспаление.- 2004. - Т. 3, № 3. - С. 3-9.
6. Шостак Н.А. Остеопороз: настоящее и будующее.//Клиницист. – 2006. - №3. – с. 4-6.
26

Список литературы

Библиографический список использованной литературы
1. Клинические рекомендации. Остеопороз: диагностика, профилактика и лечение /Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М. Лесняк. М., 2005. - 171 с.
2. Мурадянц А.А., Правдюк Н.Г. Вторичный остеопороз при ревматоидном артрите: современное состояние проблемы, подходы к диагоностике и лечению. //Клиницист. – 2006. - №3. – с. 6-11.
3. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации. //Consilium medicum – 2002. – Т.4, №8. – с. 16-21.
4. Рейнберг С.А. Рентгенодиагностика заболеваний костей конечностей. Методические рекомендации. М., Медицина, 1976 – 28с.
5. Шварц Г.Я. Остеотропные цитокины семейства TNF и создание нововго поколения лекарственных средств для лечения осеопороза. //Цитокины и воспаление.- 2004. - Т. 3, № 3. - С. 3-9.
6. Шостак Н.А. Остеопороз: настоящее и будующее.//Клиницист. – 2006. - №3. – с. 4-6.
Пожалуйста, внимательно изучайте содержание и фрагменты работы. Деньги за приобретённые готовые работы по причине несоответствия данной работы вашим требованиям или её уникальности не возвращаются.
* Категория работы носит оценочный характер в соответствии с качественными и количественными параметрами предоставляемого материала. Данный материал ни целиком, ни любая из его частей не является готовым научным трудом, выпускной квалификационной работой, научным докладом или иной работой, предусмотренной государственной системой научной аттестации или необходимой для прохождения промежуточной или итоговой аттестации. Данный материал представляет собой субъективный результат обработки, структурирования и форматирования собранной его автором информации и предназначен, прежде всего, для использования в качестве источника для самостоятельной подготовки работы указанной тематики.
© Рефератбанк, 2002 - 2020