Лекарственный препарат как мутагенное средство

Оглавление
Введение
Актуальность исследования
Цели исследования
Материалы и методы
Исследование мутагенного влияния схем эрадикационной терапии у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с нelicobacter рylori
Исследование мутагенных свойств слабительных средств групп антрагликозидов и дифенилов
Исследование мутагенных свойств Лорноксикама
Исследование мутагенных свойств производных 5–нитромидазола
Исследование мутагенных свойств Диоксидина
Результаты
Результаты исследований
Анализ данных
Выводы
Список использованной литературы

Препарат Веторон в качестве антимутагена может быть использован в сочетании с эрадикационной терапией.
Использование димефосфона не дало статистически доказательного снижения процентов хромосомных аберраций.
Многочисленные исследования мутагенных свойств слабительных средств групп антрагликозидов и дифенилов, данные которых были опубликованы Халлманном Ф. (Med Sci Monit, 2000, №6(3), 618–628 «Tоксичность традиционно используемых слабительных средств») показали, что неидентифицированные компоненты, входящие в состав средств из неочищенной сенны, проявляют дозозависимую мутагенность. Доказана генотоксичность и мутагенность в тестах in vitro на бактериях с использованием различных штаммов Salmonella typhimurium., на культурах клеток животных: канцерогенность в опытах на животных.
Эмодин – aнтрахинон состоящий из нескольких растительных экстрактов проявляет мутагенную активность, но мутагенная активность его зависит от системы активации, которой не присутствует у млекопитающих. По данными исследования эмодин представляет сравнительно небольшой риск для проявления мутагенности у человека, несмотря на положительные результаты тестов, проведенный на штаммах сальмонелл.
Фенолфталеин, долгое время использующийся обладает доказанной многочисленными исследованиями канцерогенностью и токсичностью. Описаны канцерогенные эффекты фенолфталеина на различные ткани, включая почки, а также повреждающее действие на ДНК.
Тесты на животных показали, что Бисакодил вызывает мочекаменную болезнь и нарушение приолиферации клеток слизистой оболочки мочевого пузыря. Это дает основания заподозрить генотоксическую активность данного препарата.
Исследование эпителиальной карциномы проведенное в Берлине выявило значительное повышение частоты возникновения опухолей (рака) мочевых путей среди пациентов, использовавших антрагликозиды,
По данным исследований токсичности препаратов группы 5–нитромидазола приведенных в статье Падейской Е. Н. (Русский Медицинский Журнал № 21 том 5 1997 г) продукты метаболизма 5–нитроимидазола, обладают цитотоксическим свойством. 5–нитроимидазол характеризуется мутагенной активностью.
Данные о неблагоприятном действии 5–нитроимидазола на плод отсутствуют, вместе с тем, учитывая хорошее проникновение препаратов через плацентарный барьер, высокое содержание в амниотической жидкости, данные по канцерогенной активности в эксперименте и мутагенное действие, препараты не назначают во время беременности. Кроме того, метаболиты 5–нитроимидазола обнаруживаются в высоких концентрациях в грудном молоке, и при терапии препаратами этой группы противопоказано кормление грудью.
По данным Падейской Е. Н. (Русский Медицинский Журнал № 21 том 5 1997 г) в исследованиях установлен цитогенетический эффект диоксидина в отношении клеток млекопитающих, за счет активации свободнорадикальных процессов, показана его зависимость от интенсивности радикалстимулирующей активности препарата. В культуре клеток лимфоцитов человека мутагенное действие определялось только в диапазоне радикалстимулирующих концентраций.
Доказана мутагенная активность Диоксидина связаная с ингибированием биосинтеза ДНК.
Для корректировки мутагенной активности препарата его применяли с определенным клиническим успехом совместно с антимутагеном актопротектором бемитилом, однако этот опыт окончательно не проанализирован.
Анализ данных
На основании анализа полученных в разных исследованиях данных можно сделать вывод, что мутагенные свойства многих групп лекарственных препаратов еще не достаточно изучены. Несмотря на отсев большинства мутагенных веществ еще на доклиничесом этапе создания оригинальных препаратов проблема остается не решенной. Существует множество генерических препаратов, чья мутагенность практически не изучается при создании. Многие препараты были созданы еще до введения обязательного тестирования на мутагенность. Только сейчас обнаруживаются канцерогенные, генотоксические, мутагенные эффекты многих препаратов, что мы видим на примере препаратов группы антрагликозидов (Сенна, Эмодин), дифенилов (Фенолфталеин, Бисакодил), препараты 5–нитроимидазола, Диоксидина.
Кроме того мутагенный эффект может появляться при использовании сочетаний препаратов, что доказывает исследование проведенное Т.Т. Бораевой, Л.Н. Цветковой, З.К. Джагаевой, Л.В. Чопикашвили, Ф.Т. Чшиевой.
Это же исследование показывает, что одним из методов борьбы с мутагенностю фармакологических средств является применение антимутагенов. О применении антимутагенов говорится и в исследованиях посвященных мутагенности диоксидина. Эффективность этих методик должна быть доказана в крупных исследованиях.
Не смотря на возможность лечения препаратами с мутагенной активностью под прикрытием антимутагенов, такой вид терапии должен использоваться только по строгим показаниям и после доказанной эффективности конкретного антимутагена в сочетании с конкретной схемой приема препаратов. Так назначение димефосфона исследовании в мутагенного влияния схем эрадикационной терапии у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с нelicobacter рylori не ослабило мутагенного влияния трехкомпонентной схемы иррадикации. Назначение же веторона корригировало статистические показатели до нормальных цифр.
Наряду с краткосрочными тестированиями in vitro на культурах бактерий, животных, человека и in vivo на животных, требуется проведение большего количества долгосрочных клинических исследований широко используемых препаратов. Лабораторные тестирования в некоторых случаях позволяют лишь заподозрить нежелательные эффекты препарата, что видно в исследованиях слабительных средств. Не всегда отсроченные эффекты проявятся в лабораторных тестах.
Выводы
Проанализировав данные можно сделать вывод, что среди используемых в широкой практике препаратов и групп препаратов встречаются средства с повышенной мутагенностью, терратогенностью и канцерогенностью. Зачастую имеет место дозозависимый эффект. Применение препаратов без контроля врача, злоупотребеление ими, использование слишком больших доз, слишком часто или слишком длительно способно привести к развитию мутаций в генотипе пациента, и как следствие отразится на будущем потомстве. Так как многие препараты продаются без рецептов, врачи не могут влиять ни на частоту употребления лекарств пациентами, ни на дозу, что приводит к проявлению нежелательных эффектов. Требуется контроль за приемом препаратов. Следует предупреждать пациента, выписывая ему препарат, проявляющий токсические, канцерогенные или мутагенные свойства при неправильном приеме. Но следует это делать так, чтобы пациент не прекратил самовольно прием препарата, испугавшись побочных эффектов. При применении лекарственных средств нужно обращать внимание на явление кумуляции, как основного действующего вещества, так и балластных веществ. Вещества, не оказывающие токсических (в том числе мутагенных) эффектов в терапевтических дозах, при накоплении в организме могут оказаться весьма опасными.
Многие препараты обладают непосредственным тератогенным эффектом на плод, и потому их применение должно быть ограничено или исключено в период беременности.
Обязательное тестирование фармакологических средств на мутагенность и тератoгенность было внедрено в доклинические испытания в 70–х годах из–за тяжелых осложнений, вызванных некоторыми препаратами. В 90–е годы была внедрена система доказательной медицины, которая подразумевает получение надежных доказательств эффективности и безопасности во время четырех фаз клинических испытаний. Эти доказательства основаны на сравнении с плацебо или с эталонным препаратом соответствующего класса в крупных многоцентровых клинических испытаниях с участием сотен или тысяч пациентов.
Но многие препараты были созданы гораздо раньше. Они и их дженерики используются и по сей день. О мутагенности таких препаратов практически нет никакой достоверной информации. Доказательные исследования проводятся лишь для немногих групп лекарственных средств.
Исследование дженериков характеризуются недолгосрочностью и неполностью. На основании этих исследований нельзя судить о мутагенных и вообще отдаленных последствиях применения генерического препарата. Таким образом, генерические препараты могут отличаться по своим свойствам от оригинальных препаратов, и качество разных генерических препаратов неодинаково. На примере сенны видно, что балластные и вспомогательные вещества могут обладать значительными побочными эффектами (в том числе мутагенностью). При этом дженерик может оставаться биоэквиалентным. Но используя помимо основного действующего вещества, идентичного оригиналу, другие вспомогательные (формообразующие, вкусовые и т.д.) вещества, генерический препарат может оказаться опасным.
Это накладывает ограничение на использование не протестированных препаратов беременными и кормящими, так как используемый не протестированный препарат может обладать мутагенным, тератогенным действием. Использование генерических препаратов на которых не было проведено специальное тестирование так же не безопасно. Беременными и кормящими используются только препараты с досконально исследованной токсичностью, тератогенностью, мутагенностью. Все остальные лекарственные средства могут считаться условно противопоказанными. Кроме того, предпочтение следует отдавать лечению одним препаратом. При сочетаниях различных средств (как было доказано исследованием мутагенного влияния схем эрадикационной терапии у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с нelicobacter рylori) мутагенный эффект препаратов может суммироваться или появляться при отсутствии такого эффекта у отдельных препаратов.
Все новые препараты согласно закону «О лекарственных средствах» и «Правилам лабораторной практики» проходят на доклиническом этапе тестирование в частности по:
изучению общетoксического действия;
oценке аллергических свойств;
oценке иммунотoксического действия;
изучению репродуктивной токсичности;
oценке мутагенных свойств;
oценке канцерoгенности;
прoгнозированию кaнцерoгенности в краткосрочных тестах.
Таким образом, мутагенное влияние оригинальных препаратов практически исключается. Хотя отдаленные последствия применения новых лекарственных средств могут быть негативными, поэтому следует проводить долгосрочные контролируемые исследования. Данные о фармакологических средствах с длительным опытом применения можно собирать и проводить ретроспективные исследования, мета-анализ уже существующих данных о опыте применения препарата.
Возросла в наше время роль клинических исследований фармакологических средств в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. И главным среди этих принципов является принятие конкретных клинических решений для терапии больного на основе строго доказанных в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований научных данных. В том числе это касается, и данных о токсичности, канцерогенности и мутагенности препаратов.
Несмотря на отсев мутагенных средств на доклиническом этапе испытаний, проблема мутагенности остается и требует повышенного внимания.
Врач должен стараться использовать в своем арсенале только средства и схемы с доказанной безопасностью и эффективностью.
Список использованной литературы
Журнал «педиатрия» № 6 2006 г – «Сравнительный анализ мутагенного влияния схем эрадикационной терапии у детей с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, ассоциированных с нelicobacter рylori, и способы их коррекции» – Т.Т. Бораева, Л.Н. Цветкова, З.К. Джагаева, Л.В. Чопикашвили, Ф.Т. Чшиева.
Оценка мутагенных свойств фармакологических средств. Под редакцией: докт. мед. наук Н.Р. Дядищев, канд. биол. наук Л.В. Михина, канд. биол. наук А.И. Марченко, канд. мед. наук Р.Д. Сюбаев.
Русский Медицинский Журнал № 21 том 5 1997 г – «Антимикробные препараты в ряду производныз сульфаниламида, диаминопиримидина, 5–нитроимидазола, ди–n–оксихиноксалина» – Падейская Е.Н.)
Фармацевтический вестник №24 (387) 2005 г. – «Требования к проведению доклинических токсикологических испытаний ЛС в России» – Гуськова Т. А.
Med Sci Monit, 2000, №6(3), 618–628 – «Tоксичность традиционно используемых слабительных средств» – Халлманн Ф.
http://medi.ru/doc/a7922101.htm
31