Фармацевтический и химико-токсикологический анализ барбитураты (фенобарбитал)

Содержание
Введение
Раздел 1. Фармакология и клиническая фармакология фенобарбитала
Раздел 2. Фармацевтическая химия фенобарбитала
Раздел 3. Токсикологическая химия. Фармацевтический и химико-технологический анализ фенобарбитала
Заключение
Список сокращений
Список литературы

При внутреннем исследовании, наряду с выше описанными, были выявлены кровоизлияния под эндокардом левого желудочка сердца. Следует отметить, что наиболее постоянно встречались кровоизлияния в слизистую оболочку лоханок.
При микроскопическом исследовании во всех наблюдениях выявили полнокровие сосудов исследованных органов, отек легких и головного мозга, белковую дистрофию кардиомиоцитов, гепатоцитов и эпителия почечных канальцев, дистрофические изменения нейронов и периваскулярные кровоизлияния в веществе головного мозга.
Морфометрическое исследование секционного и экспертного материалов показало, что во всех случаях отравления производными барбитуровой кислоты развивается белковая дистрофия миокарда, печени, почек и дистрофические изменения нейронов. Причем объемная доля пораженных клеток увеличивалась с удлинением сроков жизни пострадавших после отравления. Так, объемная доля белковой дистрофии у потерпевших, находившихся после отравления в условиях специализированного стационара, увеличилась: в мио де с 34% при смерти в первые сутки до 45% - через 10 суток печени соответственно с 24% до 42%; в почке - с 24% до 41%, количество "клеток-теней", свидетельствующих о дистрофических изменениях нейронов, увеличилось с 0,23% до 12%.
При исследовании экспериментального материала получены более выраженные дистрофические изменения внутренних органов.
Почти во всех случаях была выявлена незначительно выраженная жировая дистрофия миокарда и печени. ЛЬ мере увеличения! сроков переживания после отравления, начиная с 3 - 7-х суток, с мечено уменьшение объемной доли пораженных кардиомиоцитов и гепатоцитов как на экспертном, так и на экспериментальном материале. Подобная обратимость процесса связана, по-видимому, с отсутствием глубоких нарушений жирового обмена в клетках.
При анализе актов судебно-медицинского исследования трупе установлено, что судебно-медицинские эксперты нередко (12% экспертиз) ставят диагноз отравления и обосновывают причину смерти результатами качественного обнаружения производных барбитурово; кислоты в органах, а иногда только в биологических жидкостях.
В результате экспериментальных исследований было установлено, что после однократного введения фенобарбитала в дозе 7 мг/кг, соответствующей суточной лечебной дозе для человека, препарат не удалось выявить ни в одном из органов даже в ближайшие 12 часов после введения. При скармливании животным фенобарбитала в той же дозе в течение недели обнаружены следовые концентрации препарата в органах качественным методом тонкослойной хроматографии. Наиболее результативным было исследование желудка с содержимым, кишечника с содержимым (фенобарбитал обнаруживали во всех опытах), печени (фенобарбитал обнаруживали в половине опытов).
При исследовании мочи здоровых людей после однократного приема максимальной лечебной дозы фенобарбитала (0,2 г) препарат обнаруживали качественным методом тонкослойной хроматографии в течение 24 часов. После приема минимальной лечебной дозы (0,1 г) результаты исследований были положительными в течение 10 часов. Концентрацию препарата не удалось определить ни в одном из опытов.
При судебно-химическом исследовании органов от трупа женщины (наблюдение №117), погибшей от асфиксии во время эпилептического припадка (она при жизни принимала фенобарбитал в качестве противосудорожного препарата) следы препарата обнаружены в стенке желудка, тонкой кишке, печени и почке.
Химическое исследование экспертного и экспериментального материалов показало, что в случаях смерти людей от отравления барбитуратами на месте происшествия или гибели животных в течение суток после введения фенобарбитала препарат постоянно выявлялся в желудке, печени, почке. Не во всех случаях выявлялся препарат при исследовании тонкой кишки, головного мозга и крови, еще реже - сердца и легкого. Наивысшая концентрация барбитуратов определялась в почке, желудке, печени и тонкой кишке. В случаях наступления смерти пострадавших через 1-2 суток после отравления в условиях оказания специализированной медицинской помощи производные барбитуровой кислоты во всех исследуемых биологических объектах, за исключением толстой кишки и мышцы, выявились почти с одинаковой частотой. Самая высокая концентрация барбитуратов определялась в желудке, почке, печени.
Подобные результаты получены и в эксперименте на животных, за исключением случаев исследования скелетной мышцы. В опытах на крысах через 1-3 суток после затравки фенобарбитал выявлялся в мышце -во всех случаях.
При исследовании трупов лиц, смерть которых наступила от отравления производными барбитуровой кислоты через 3-4 суток после госпитализации в условиях оказания специализированной медицинской помощи, препарат выявляли во всех органах и тканях, даже в скелетной мышце и толстой кишке. Наиболее часто результаты как качественного, так и количественного определений барбитурата были положительными при исследовании печени, почек, головного мозга, желудка и тонкой кишки.
Подобные результаты получены и в эксперименте на животных. В случаях наступления смерти в специализированном стационаре через 5-9 суток после отравления также сохраняется возможность выявить производные барбитуровой кислоты. При наступлении смерти в эти сроки нам не удалось выявить барбитураты лишь в 5-и из 27 экспертиз ни в одном из 11-и исследуемых объектов. Наиболее часто препарат выявлялся в печени, головном мозге, тонкой кишке, почке, желудке и скелетной мышце.
При наступлении смерти через 10 и более суток после отравления в условиях оказания специализированной медицинской помощи производные барбитуровой кислоты не удалось выявить ни в одном из объектов 4-х проведенных экспертиз.
На экспертном материале нам не удалось выявить зависимости концентрации лекарственного вещества в органах и тканях от длительности переживания потерпевших после отравления. Так, например, в случае смерти на месте происшествия женщины, 32 лет, без проведения каких-либо лечебных манипуляций (наблюдение N122) в желудке фенобарбитал выявили в концентрации 2,64 мг%, в печени 2,7 мг%. В то же время, у погибшей женщины, 57 лет, (наблюдение N72) на 8-е сутки после госпитализации по поводу отравления, в условиях применения интенсивной дезинтоксикационной терапии, препарат обнаружен в желудке в концентрации 2,46 мг%, в почке - 3,31 мгХ.
На экспериментальном материале отмечено наглядное снижение концентрации фенобарбитала в органах с увеличением продолжительности жизни. Через сутки после отравления в большинстве случаев препарат выявлялся количественным методом во всех органах. Через трое суток концентрация препарата определялась лишь в единичных случаях, в основном в желудке, кишечнике, печени и легком, и была в 20-50 раз меньшей, чем через сутки после отравления. Через 5 и 7 суток препарат определялся, в основном, качественным методом только в единичных случаях и не во всех биологических объектах.
При изучении архивного материала нами отмечены случаи повторных химико-токсикологических исследований с целью определения в крови барбитуратов для контроля за эффективностью лечения (операции гемосорбции). Результаты подобных исследований были положительными на 3 - 10 сутки. В некоторых случаях (наблюдения №67, 90) после повторного исследования на 4 сутки после госпитализации, в условиях интенсивной дезинтоксикационной терапии, концентрация фенобарбитала была большей, чем при первичном химико-токсикологическом исследовании.
При судебно-химическом исследовании в ряде случаев в крови также определялась концентрация фенобарбитала большая, чем при химико-токсикологическом исследовании на момент госпитализации. Например, при госпитализации концентрация фенобарбитала в KPOI потерпевшей (наблюдение N33) составила 1,8 мг%. Смерть больного наступила через 3 суток. При судебно-химическом исследовании концентрация фенобарбитала в крови составила 2,98 мг. Такие результаты встречались в случаях наступления смерти от отравления фенобарбиталом через 1 - 4 суток.
Изучение сохраняемости производных барбитуровой кислоты (на примере фенобарбитала) мы провели на трупах экспериментальны: животных (кошек) с учетом длительности нахождения трупов в земле в зависимости от времени года.
Экспериментальные исследования показали, что -при судебно- химическом исследовании материала от эксгумированных трупных животных фенобарбитал дольше всего сохранялся в желудке и кишечнике. Идентифицировать препарат в этих органах можно через 6 месяцев после захоронения трупов животных в весенне-летний период и через 7 месяцев - в осенне-зимний.
Трупы животных, захороненные в глинисто-песчаном грунте подвергались сапонификации. В весенне-летний период образование жировоска наблюдали через 4 месяца после захоронения; в осенне-зимний - через 5 месяцев. Дольше всего и независимо от времени года оставались неизмененными желудок и кишечник.
Качественными методами исследования удавалось определить препарат во всех сохранившихся органах независимо от длительности нахождения трупов в земле. Концентрация фенобарбитала в органах с увеличением времени захоронения снижалась. В весенне-летний период количественное содержание препарата можно было определить в органах через 3 месяца, а в осенне-зимний - через 5 месяцев.
При судебно-химическом исследовании жировоска положительные результаты качественного исследования получены в отдельных опытах через 8 и 9 месяцев в весенне-летний и осенне-зимний периоды соответственно.
Заключение
Широкое применение лекарственных средств в современной практической медицине создает условия для возникновения острых отравлений в результате их неправильного использования в целях самолечения и суицидальных попыток. Острые отравления лекарствами занимают ведущее место среди бытовых интоксикаций химической этиологии в большинстве стран мира.
Основную группу лекарственных средств, вызывающих наибольшее количество отравлений, составляют различные препараты психотропного действия, в частности барбитураты. В последние годы заметно увеличивается удельный вес отравлений новыми препаратами, обладающими снотворным и седативным эффектом: ноксироном, аминазином, мепробаматом, лимбриумом и пр.
Кроме того, значительную группу больных составляют отравившиеся наркотиками, салицилатами и антидепрессантами. К препаратам барбитуровой кислоты относятся: барбитураты длительного действия (8—12 ч) — фенобарбитал (люминал): среднего действия (6—8 ч) — барбитал (веронал), барбитал-натрий (мединал), амитал-натрий (барбамил); короткого действия (4—6 ч) — этаминал-натрий (нембутал).
Барбитураты содержатся в следующих лекарственных препаратах: тардил, белласпон, веродон, бромитал, андипал, дипасалин, камфатал и пр. Барбитураты являются производными барбитуровой кислоты — продукта конденсации молоновой кислоты и мочевины. Если сама барбитуровая кислота снотворным действием не обладает, то ее производные, получаемые путем замещения атомов углерода на различные органические радикалы, являются широко известными снотворными средствами.
Из многих сотен синтезированных препаратов чаще других применяются в медицинской практике около 30 под 162 торговыми названиями. Агрегатное состояние барбитуратов - белые или желтые кристаллы, мало растворимы в воде и хорошо растворимы в жирах. Большей растворимостью в воде и меньшей в жирах обладают натриевые соли барбитуратов.
Все барбитураты являются слабыми кислотами с константой диссоциации от 7,2 до 8,0 (при физиологических условиях). Барбитураты легко всасываются в пищеварительном тракте (желудок и тонкая кишка) способом пассивной диффузии, причем этот процесс значительно ускоряется в присутствии алкоголя. Наивысшая концентрация в плазме достигается для барбитала через 4—8 ч, фенобарбитала — через 12—18 ч. Ослабление перистальтики кишечника в глубоком коматозном состоянии может задержать пребывание лекарственных форм барбитуратов в желудке до нескольких суток.
Барбитураты распределяются по всем тканям и биологическим жидкостям организма, однако концентрация их может быть различной в зависимости от нескольких факторов: жирорастворимости, степени связи с белками, степени ионизации молекул, интенсивности кровотока в тканях и пр.
К естественным процессам детоксикации при отравлении барбитуратами относятся:
1) перераспределение препаратов в организме в связи со степенью связи с жирами и белками;
2) метаболические превращения в печени в менее активные и неактивные вещества;
3) выделение препаратов и их метаболитов с мочой;
4) развитие острой или хронической толерантности к препаратам у данного человека.
Связь барбитуратов с белками плазмы в количественном отношении представляется в следующем виде: амиталнатрий – 50—60%; этаминал-натрий – 50—55%; фенобарбитал – 15%; барбитал – 5%. Свободная фракция барбитуратов в основном определяет физиологическую активность препарата. Гипопротеинемия, нарушение КЩС в сторону ацидоза, гипотермия тела ведут к увеличению активной фракции барбитуратов, что усиливает их токсический эффект. Чем меньше связь барбитуратов с белками плазмы, тем в большей степени они выделяются с мочой в неизмененном виде.
Повторное поступление барбитуратов в организм вызывает развитие толерантности к ним, а не кумуляцию, что зависит от стимуляции активности микросомальных ферментов печени и снижения чувствительности со стороны ЦНС.
Смертельной дозой барбитуратов считается одномоментный прием внутрь около 10 лечебных разовых доз каждого из препаратов или их смеси с большими индивидуальными различиями (фенобарбитал — 2,0 г, этаминал-натрий — 1,0 г).
Острые отравления барбитуратами впервые были отмечены вскоре после их внедрения в клиническую практику, в самом начале XX века в Германии. Первое сообщение об отравлении вероналом относится к 1903 г., когда он был впервые синтезирован в лаборатории Фишера. Одна из лаборанток этой лаборатории с суицидальной целью приняла около 4 г этого препарата.
В дальнейшем расширению использования барбитуратов и появлению новых препаратов всегда сопутствовало увеличение случаев отравления ими. В нашей стране в 20-х годах отмечались единичные случаи смертельных отравлений барбитуратами, а в 50-х годах — уже несколько десятков. В настоящее время эти отравления составляют не менее 10 - 15% среди больных в специализированных центрах по лечению отравлений и около 3% всех смертельных отравлений. Общая больничная летальность при данной патологии 1 - 3%, включая случаи смешанных отравлений различными лекарственными препаратами психотропного действия. При тяжелых отравлениях с развитием коматозного состояния летальность значительно выше и достигает 10 - 15%.
Барбитураты принадлежат к обширной группе лекарственных препаратов снотворного действия, обладающих способностью избирательного токсического воздействия на ЦНС, которое приводит к угнетению всех ее основных функций.
В клинической картине острых отравлений барбитуратами и другими снотворными и седативными средствами выделено 4 ведущих клинических синдрома:
1) коматозные состояния и другие неврологические расстройства;
2) нарушения дыхания;
3) нарушения функции сердечно-сосудистой системы;
4) трофические расстройства и нарушения функции почек.
Для коматозных состояний, вызванных угнетающим действием этих препаратов на функцию ЦНС, характерна определенная стадийность, когда последовательно развиваются явления оглушения и сопорозного глубокого сна (I стадия отравления), поверхностная кома с повышением или снижением сухожильных рефлексов и реакции зрачков на свет (II стадия отравления) и, наконец, глубокая кома с арефлексией и отсутствием реакции на болевое раздражение (III стадия отравления), протекающая наиболее тяжело, с выраженными нарушениями функции дыхания и кровообращения.
Обращают на себя внимание заметная динамика неврологических симптомов интоксикации и отсутствие стойкой очаговой симптоматики, что в какой-то мере помогает отличать эти состояния от ком, вызванных нарушением мозгового кровообращения или черепно-мозговой травмой. Определение количественного содержания барбитуратов в крови методом спектрофотометрии позволяет отметить определенную зависимость развития коматозного состояния от уровня этих препаратов в крови. Так, поверхностная кома (II стадия отравления) наблюдается при содержании нембутала в крови примерно 0,1 г/л, барбамила — около 0,3 г/л, а фенобарбитала — более 0,4 г/л. Концентрация барбитуратов в спинномозговой жидкости примерно соответствует их содержанию в крови, а в моче значительно выше, но не зависит от глубины коматозного состояния.
Таким образом, количественное определение барбитуратов значительно облегчает дифференциальную диагностику отравлений при коме неясной этиологии. Показательным в этом отношении являются данные ЭЭГ, позволяющие получить характерные для каждой стадии отравления типы изменения электрической активности мозга, Например, для поверхностной комы характерно появление так называемых барбитуровых веретен — электроактивности с преобладанием частот 14—16 колебаний в секунду и амплитудой 100—140 мкВ, а в глубокой коме регистрируется высоковольтная полиритмия с периодами полного электрического «молчания» мозга.
Нарушения внешнего дыхания являются наиболее частыми и грозными осложнениями коматозных состояний. Они отмечаются у 11% больных с данной патологией и требуют незамедлительного проведения дыхательной реанимации. Аспирационно-обтурационная форма нарушений дыхания вызвана явлениями механической асфиксии вследствие бронхореи и гиперсаливации, западения языка, ларингобронхоспазма или аспирации при неправильном проведении промывания желудка в коматозном состоянии.
Центральная форма нарушений дыхания проявляется в виде центральной гиповентиляции при свободной или восстановленной проходимости дыхательных путей и вызывается прямым угнетающим действием токсической дозы барбитуратов и других снотворных средств на продолговатый мозг. Наиболее длительные и тяжелые расстройства дыхания отмечаются при одновременном сочетании обтурационных и центральных дыхательных нарушений. Обращает на себя внимание явное преобладание центральной и смешанной форм нарушений дыхания при глубоком коматозном состоянии и обтурационной формы — в стадии поверхностной комы, в основном за счет развития выраженной бронхореи. После ликвидации указанных острых нарушений внешнего дыхания основной причиной дыхательной недостаточности у больных становятся воспалительные процессы в легких - пневмонии и трахеобронхиты, которые отмечаются в 6,3% случаев.
Наиболее часто пневмония развивается в стадии глубокого коматозного состояния (у 41,5% больных). Обычно наблюдается двусторонняя нижнедолевая пневмония, имеющая очаговый или сливной характер. Возникновение различных форм нарушения внешнего дыхания сопровождается отчетливым нарушением КЩС крови.
При обтурационной и центральной формах развиваются явления респираторного ацидоза, которые купируются при восстановлении проходимости дыхательных путей и проведении искусственного аппаратного дыхания. При смешанной форме отмечаются комбинированные явления респираторного и метаболического ацидоза, что объясняет более тяжелое клиническое состояние этой группы больных.
Основными клиническими симптомами нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы при данной патологии служат явления тахикардии и гипотонии. Последние сопровождаются приглушением тонов сердца, появлением функционального систолического шума и расширением левой границы относительной тупости сердца. Наиболее типичными изменениями ЭКГ являются синусовая тахикардия, увеличение электрической систолы, изменения конечной части желудочного комплекса — снижение S-Т ниже изолинии, негативация зубца Т. Указанные изменения, которые носят характер токсической дистрофии миокарда, наиболее часто отмечаются при глубоком коматозном состоянии, имеют динамический характер и полностью обратимы в случае выздоровления больного. Заметное место в клинической симптоматике острых отравлений снотворными занимают трофические расстройства. У 6,3% больных они отмечаются в виде буллезного дерматита и некротического дерматомиозита, протекающего по типу быстроразвивающихся пролежней.
Преимущественное развитие указанных расстройств в коматозном состоянии и безусловное влияние так называемого позиционного давления на пораженные участки указывают на местные расстройства кровообращения и снижение трофической функции нервной системы как основные факторы в патогенезе этих осложнений.
Возникновение нарушений функции почек при данной патологии в основном связано с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности (коллапс), вызывающей явления олигурии вследствие падения почечного кровообращения. Патоморфологические изменения в мозге представляют собой картину токсико-гипоксической энцефалопатии с острыми дисцир-куляционными гемо - и ликвородинамическими расстройствами. Свидетельством этому служат ишемические изменения нейронов, дистрофические изменения астроцитарной глии, нарушения цитоархитектоники коры с очаговым выпадением нейронов, отек мягких мозговых оболочек и множественные периваскулярные кровоизлияния.
Список сокращений
ГФ – Государственная фармакопея;
ФЭК – фотоэлектроколориметр;
ЦНС – центральная нервная система;
АД – артериальное давление;
ГАМК - гамма-аминомасляная кислота;
УДФГК - уридиндифосфоглюкуроновая кислота;
МЭОС - этанолметаболизирующая окислительная система;
ГАМК – гель-аминомасляная кислота;
ФОС - фосфорорганических соединений;
ПТЗ – пентилентетразол;
ДСТА – дисульфотетразаадаматнтан;
БЦФ - бициклические фосфорорганические соединения.
Список литературы
Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И. Клиническая фармакология: учебное пособие. Издательство: Феникс, 2010. – 384 с.
Афанасьев В.В. Неотложная токсикология. Издательство: Гэотар-Медиа, 2010. – 384 с.
Бегг Э. Клиническая фармакология. Издательство: Лаборатория знаний, 2010. – 104 с.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. Гриф УМО по медицинскому образованию. Издательство: МЕДпресс-информ, 2009. – 616 с.
Косарев В.В. Общая и клиническая фармакология: учебник для мед. училищ и колледжей. Издательство Феникс, 2010. – 477 с.
Косарев В.В. Справочник клинического фармаколога. Издательство Феникс, 2011. – 476 с.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – 1216 с.
Муляр А.Г. Фармакология. Учебник. Гриф УМО по медицинскому образованию. Издательство: Триада-Х, 2010. – 432 с.
Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксикозов. Справочник. Издательство: Медицинское информационное агентство, 2010. – 472 с.
Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й выпуск (+ CD). Издательство: РЛС+, 2010. – 1456 с.
Сергеев П.В. Биохимическая фармакология. Издательство: МИА, 2010. – 624 с.
Смолева Э.В. Рецептурный справочник фельдшера. – Изд. 3-е. Издательство Феникс, 2010. – 311 с.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – 1728 с.
Токсикологическая химия: учебник. Под ред. Т.В. Плетневой. Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2008. – 512 с.
Фед.кович Н.И. Фармакология: учеб. для медицинских училищ и колледжей. – Мзд. 8-е, доп. и перераб. Издательство Феникс, 2010. – 704 с.
Martinavarro-Dominguez A., Capella-Peiro М.-Е., Gil-Agusti М., Marcos-Tomas J.V., Esteve-Romero J. Therapeutic Drug Monitoring of Anticonvulsant Drugs by Micellar HPLC with Direct Injection of Serum Samples // Clinical Chemistry, 2002. V. 48. № 10. P. 1696—1702.
Thormann W., Meier P., Marcolli C, Binder F. Analysis of barbiturates in human serum and urine by high-performance capillary electrophoresis-micellar electrokinetic capillary chromatography with on-column multi-wavelength detection // J. Chromatogr., 1991. V. 545. № 2. P. 445—460.
Pocci R., Dixit V., Dixit V.M. Solid-phase extraction and GC/MS confirmation of barbiturates from human urine//J. Anal. Toxicol., 1992. V. 16. № 1. P. 45—47.
Namera A.,Yashiki M., Okada K., Iwasaki Y., Ohtani M., Kojima T. Automated preparation and analysis of barbiturates in human urine using the combined system of PrepStation and gas chromatography-mass spectrometry // J. Chromatogr. В., Biomed. Sci. Appl., 1998. V. 706. № 2. P. 253—259.
Onge L.M.St., Dolar E., Anglim M.A., Least Jr C.J. Improved determination of phenobarbital, primidone, and phenytoin by use of a preparative instrument for extraction, followed by gas chromatography // Clinical Chemistry, 1979. V. 25. № 8. P. 1373—1376.
Barbour A.D. GC/MS analysis of propylated barbiturates // J. Anal. Toxicol., 1991. V. 15. № 4. P. 214—215.
Kushnir M.M., Urry F.M. Use of a statistically designed experimental approach to optimize the propylketal derivatization of barbiturates // J. Chromatogr. Sci., 2001. V. 39. № 4. P. 129—136.
Машковский М.Д. Лекарственные средства.— М.: Медицина, 1984. Т. 1. 624 с.
Meyer F.P. Indicative therapeutic and toxic drug concentrations in plasma: Tabulation // Int. J. Clin. Pharmac. Therap., 1994. V. 32. № 2. P. 71—81.
Moffat A.C. Clarke`s isolation and identification of drugs in pharmaceuticals, body fluids, and post-morten material. — London: Pharmaceutical press, 1986. 1173 p.
Reinisch JM, Sanders SA, Mortensen EL, Rubin DB. In utero exposure to phenobarbital and intelligence deficits in adult men. JAMA 1995:274:1518-25.
Tanaka E., Terada M., Tanno K., Misawa S., Wakasugi C. Forensic analysis of 10 barbiturates in human biological samples using a new reversed-phase chromatographic column packed with 2-micrometre porous microspherical silica–gel // Forensic. Science Int., 1997. V. 85. № 1. P. 73—82.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – С. 1436 - 1439.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – С. 1436 - 1439.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – С. 1436 - 1439.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – С. 1436 - 1439.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – С. 1436 - 1439.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – С. 1436 - 1439.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – С. 1436 - 1439.
Справочник Видаль 2010: Лекарственные препараты в России. Издательство: АстраФармСервис, 2010. – С. 1436 - 1439.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – С. 1020 - 1025.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – С. 1020 - 1025.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – С. 1020 - 1025.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – С. 1020 - 1025.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – С. 1020 - 1025.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – С. 1020 - 1025.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – С. 1020 - 1025.
Машковский М. Лекарственные средства. Издательство: Новая волна, 2010. – С. 1020 - 1025.
Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й выпуск (+ CD). Издательство: РЛС+, 2010. – С. 1196 – 1212.
Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й выпуск (+ CD). Издательство: РЛС+, 2010. – С. 1196 – 1212.
Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й выпуск (+ CD). Издательство: РЛС+, 2010. – С. 1196 – 1212.
Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й выпуск (+ CD). Издательство: РЛС+, 2010. – С. 1196 – 1212.
Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й выпуск (+ CD). Издательство: РЛС+, 2010. – С. 1196 – 1212.
Регистр лекарственных средств России. РЛС. Энциклопедия лекарств. 16-й выпуск (+ CD). Издательство: РЛС+, 2010. – С. 1196 – 1212.
Токсикологическая химия: учебник. Под ред. Т.В. Плетневой. Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 328.
Токсикологическая химия: учебник. Под ред. Т.В. Плетневой. Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 328.
Токсикологическая химия: учебник. Под ред. Т.В. Плетневой. Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 328.
Токсикологическая химия: учебник. Под ред. Т.В. Плетневой. Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 328.
Токсикологическая химия: учебник. Под ред. Т.В. Плетневой. Издательство ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 328.
Сергеев П.В. Биохимическая фармакология. Издательство: МИА, 2010. – С. 106.
Tanaka E., Terada M., Tanno K., Misawa S., Wakasugi C. Forensic analysis of 10 barbiturates in human biological samples using a new reversed-phase chromatographic column packed with 2-micrometre porous microspherical silica–gel // Forensic. Science Int., 1997. V. 85. № 1. P. 73—82.
Муляр А.Г. Фармакология. Учебник. Гриф УМО по медицинскому образованию. Издательство: Триада-Х, 2010. – С. 274 – 277.
Муляр А.Г. Фармакология. Учебник. Гриф УМО по медицинскому образованию. Издательство: Триада-Х, 2010. – С. 274 – 277.
Муляр А.Г. Фармакология. Учебник. Гриф УМО по медицинскому образованию. Издательство: Триада-Х, 2010. – С. 274 – 277.
Муляр А.Г. Фармакология. Учебник. Гриф УМО по медицинскому образованию. Издательство: Триада-Х, 2010. – С. 274 – 277.
Муляр А.Г. Фармакология. Учебник. Гриф УМО по медицинскому образованию. Издательство: Триада-Х, 2010. – С. 274 – 277.
Муляр А.Г. Фармакология. Учебник. Гриф УМО по медицинскому образованию. Издательство: Триада-Х, 2010. – С. 274 – 277.
Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И. Клиническая фармакология: учебное пособие. Издательство: Феникс, 2010. – С. 185 – 189.
Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И. Клиническая фармакология: учебное пособие. Издательство: Феникс, 2010. – С. 185 – 189.
Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И. Клиническая фармакология: учебное пособие. Издательство: Феникс, 2010. – С. 185 – 189.
Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И. Клиническая фармакология: учебное пособие. Издательство: Феникс, 2010. – С. 185 – 189.
Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И. Клиническая фармакология: учебное пособие. Издательство: Феникс, 2010. – С. 185 – 189.
Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И. Клиническая фармакология: учебное пособие. Издательство: Феникс, 2010. – С. 185 – 189.
Анисимова Н.Б., Литвинова Л.И. Клиническая фармакология: учебное пособие. Издательство: Феникс, 2010. – С. 185 – 189.
Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксикозов. Справочник. Издательство: Медицинское информационное агентство, 2010. – С. 53.
Kushnir M.M., Urry F.M. Use of a statistically designed experimental approach to optimize the propylketal derivatization of barbiturates // J. Chromatogr. Sci., 2001. V. 39. № 4. P. 129—136.
63