Клинические проявления и особенности биохимических процессов при сахарном диабете

Определение сахарного диабета и истории научных парадигм
Метаболизм глюкозы в организме человека
Патогенез и клинические проявления сахарного диабета
Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений
Список литературы

Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов (снижение эластичности сосудистой стенки, изменение ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота и др.), способствуют более ускоренному развитию атеросклеретического процесса (Балаболкин М. И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Новости эндокринологии. – №3 – 1996.).
КПГ принимают непосредственное участие в экспрессии генов, ответственных за образование различных белков, принимающих участие в развитии патологических и морфологических структур. В экспериментальных исследованиях показано, что введение КПГ мышам в течение 4 недель сопровождается увеличением экспрессии генов и повышением синтеза белков, что имеет прямую корреляционную зависимость с количеством соответствующих мРНК, в том числе гломерулярного α-1 коллагена IV типа, а также ламинина Bj и (3)-трансформирующего фактора роста.
Расшифрован механизм экспрессии генов под влиянием КПГ. Вначале указанные соединения связываются со специфическими КПГ-рецепторами, локализованными на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных и других клетках, которые опосредуют трансдукцию этого сигнала посредством увеличения образования свободных радикалов кислорода. Последние в свою очередь активируют транскрипцию ядерного NF-kB фактора-регулятора экспрессии многих генов, отвечающих на различные повреждения. Это специфическое активирующее экспрессию различных белков действие КПГ может быть прервано или заблокировано применением антител к рецепторам КПГ или антител к КПГ.
В исследованиях на культурах клеток продемонстрировано, что при высоких концентрациях глюкоза с помощью фермента альдозоредуктазы превращается в сорбитол. Последний при участии фермента сорбитолдегидрогеназы метаболизируется во фруктозу с образованием NADH. Скорость конверсии сорбитола во фруктозу значительно ниже, чем скорость образования последнего из глюкозы. Кроме того, сорбитол не диффундирует через мембрану клетки, что и является причиной повышения внутриклеточной его концентрации. Накопление сорбитола в клетке приводит к осмотическому стрессу. Именно этим объясняется нарушение зрения, часто наблюдаемое у больных сахарным диабетом при манифестации заболевания вскоре после начала инсулинотерапии. Нарушение углеводного обмена и гипергликемия, которая развивается до клинических проявлений сахарного диабета, приводят к увеличению обмена глюкозы по полиоловому пути и накоплению сорбитола и осмотическому отеку хрусталика глаза. Нарушается способность хрусталика к аккомодации. Однако нарушения зрения не наблюдается, так как мышцы глаза полностью компенсируют такую недостаточность хрусталика, которая развивается в течение длительного времени.
Манифестация сахарного диабета и применение инсулинотерапии сравнительно быстро приводят к компенсации сахарного диабета и, естественно, к ингибированию полиолового пути обмена глюкозы и снижению концентрации сорбитола в хрусталике, т.е. к восстановлению функции хрусталика. Однако восстановление функции глазных мышц запаздывает, что и проявляется ухудшением зрения. Учитывая, что такие нарушения совпадают с началом инсулинотерапии, больные расценивают этот факт как побочное действие вводимого инсулина. Указанные явления со стороны зрения проходят самостоятельно через несколько дней. Перед началом инсулинотерапии больных необходимо предупредить о возможном ухудшении зрения и что это не связано с побочным действием инсулина и не требует лечения. Тем не менее, повышение содержания сорбитола в хрусталике при длительной декомпенсации диабета может способствовать развитию катаракты, которая у больных диабетом развивается в более молодом возрасте по сравнению с лицами без диабета.
Исследования на животных с экспериментальным диабетом подтверждают значение повышенного образования сорбитола в патогенезе осложнений диабета. Нарушение функции периферических нервов и повышение скорости клубочковой фильтрации, которая наблюдается у животных с различными моделями диабета, нормализуется после назначения таким животным сорбинила – ингибитора альдозоредуктазы. Однако применение ингибиторов альдозоредуктазы для лечения поздних осложнений диабета не сопровождается столь значительными положительными эффектами, которые выявляются у диабетических животных.
В 1987 г. S. Wolff с сотрудниками одними из первых показали, что основная роль в развитии сосудистых осложнений диабета принадлежит неферментативному аутоокислительному гликозилированию и окислительному стрессу, вызванному нарушением углеводного обмена. Указанные нарушения способствуют усилению процессов пероксидации липидов и изменению качественных характеристик липопротеидов с их накоплением в пенистых клетках, являющихся основой атеросклеротического поражения крупных сосудов. Модифицированные липопротеиды также принимают участие в повреждении эндотелиальных клеток, способствуя развитию микроангиопатии. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют методы, позволяющие непосредственно определять уровень окислительного стресса в организме. В этой связи состояние окислительного стресса и вызванные им нарушения и различные повреждения белков организма определяются косвенно по содержанию различных гликоокисленных продуктов, к которым относятся белковые карбонилы, липидные пероксиды и различные вещества, реагирующие с тиобарбитуровой кислотой. Свободнорадикальное окисление липидов является неотъемлемой частью таких жизненно важных процессов, как перенос электрона флавиновыми элементами, обновление состава липидов биомембран, окислительное фосфорилирование в митохондриях, митогенез, проведение нервного импульса и др. Продуктами перекисного окисления липидов (ПОЛ) являются предшественники простагландинов и их производных – тромбоксанов и простациклина. Постоянно протекающие в клеточных мембранах реакции пероксидации, способствуют обновлению их липидного состава и поддержанию соответствующей активности всех липидзависимых мембраносвязанных ферментов, к которым относятся практически все ферментные системы организма. Процессы ПОЛ представляют собой цепную реакцию и включают инициирование, удлинение, разветвление, обрыв цепей окисления. Основная роль в инициировании перекисных реакций принадлежит активным формам кислорода, таким как супероксидрадикал, синглетный кислород, гидроксил-радикал. Избыточное образование продуктов ПОЛ оказывает повреждающее действие на уровне клеток, и их цитотоксичность связана с накоплением перекисей липидов в липопротеидах высокой плотности (ЛПВП). При этом свободные радикалы участвуют в деструкции многих клеток, включая эндотелий.
Как известно, окислительные процессы в организме связаны с использованием кислорода по двум путям:
оксидазному, или основному, сопряженному с образованием АТФ, который и является главным источником энергии;
оксигеназному, характеризующемуся включением кислорода в молекулу окисляемого субстрата.
При втором пути отсутствует полное восстановление кислорода до воды и образуются активные формы кислорода, такие как супероксидный анион, перекись водорода гидроксильный радикал. Последние активно реагируют с фосфолипидами и прежде всего с арахидоновой и докозогексаеновой кислотами мембран с образованием продуктов перекисного окисления. При распаде образовавшихся гидроперекисей появляется избыток свободных радикалов (RO*), несущих неспаренный электрон. Соединяясь с молекулой кислорода, они образуют новый радикал (RO2), который и называется перекисным.
Перекисные радикалы затем вступают во взаимодействие с молекулами жирных кислот, образуя высокотоксичные гидроперекиси (ROOH) и новый свободный радикал. Этот процесс протекает лавинообразно с увеличением концентрации свободных радикалов, которые затем снова формируют цепи окисления. Эта практически цепная реакция прерывается лишь взаимодействием с антиоксидантами.
Обладая высокой реактогенной способностью, свободные радикалы вступают в реакции с ненасыщенными жирными кислотами, являющимися компонентом мембранных фосфолипидов, в результате чего возникают новые цепи окисления, а в зонах наибольшей активности липопероксидации возникают каналы пассивной проницаемости, через которые свободно проходят ионы и вода. Диеновые конъюгаты, являющиеся первичными продуктами ПОЛ, относятся к токсическим метаболитам, которые оказывают повреждающее действие на липопротеиды, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты. Дальнейшими продуктами ПОЛ являются альдегиды и кетоны (малоновый диальдегид и др.), которым принадлежит важная роль в синтезе простагландинов, прогестерона и других стероидов. Взаимодействие диальдегидов со свободными группами мембранных соединений образуют конечные продукты ПОЛ (основание Шиффа и др.), непрерывное накопление которых дестабилизирует мембраны и способствует деструкции клеток.
Дальнейшее увеличение количества свободных радикалов и гидроперекисей липидов должно было бы привести к быстрому разрушению клеточных структур, но в естественных условиях этого не происходит благодаря наличию сложной и многокомпонентной системы биоантиокислителей и естественных антиоксидантов, способных при химическом воздействии ингибировать свободнорадикальное окисление липидов. При нормальных условиях в организме сохраняется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью антиоксидантной системы (витамины Е, С, В, супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза, глютатионредуктаза и др.), что является одним из основных показателей гомеостаза.
Избыточное образование продуктов ПОЛ, как отмечено выше, оказывает цитотоксическое действие, что проявляется повреждением мембран эритроцитов, лизосом. При этом изменяется структура мембран клеток, вплоть до их разрыва, ингибируется активность цитохромоксидазы.
Считается, что свободные радикалы участвуют в патогенезе многих заболеваний (по данных некоторых авторов этот перечень включает 100 различных болезней), в том числе ревматоидного артрита, геморрагического шока, язвенного колита, атеросклероза, синдрома приобретенного иммунодефицита и др. Более того, свободные радикалы участвуют прямо или опосредованно в механизмах некроза и апоптоза, т. е. в процессах, регулирующих длительность тканей, органов и систем организма, в процессах старения организма и в конечном итоге, в контроле длительности жизни организма. Можно без преувеличения считать, что формируется новая область науки – свободнорадикальная биология и медицина.
Список литературы
Dobson M. Nature of the urine in diabetes.
Алмазов В. А. Клиническая патофизиология. – М. : ВУНМЦ, 1999.
Балаболкин М. И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете // Новости эндокринологии. – №3 – 1996.
Строев Ю. И. Сахарный диабет. – СПб: Акрис, 1992.
Дистергова О. В. Руководство по лечению сахарного диабета. – Омск, 1996.
24