Антигистаминные препараты различных групп.

Содержание
Введение
Современные антигистаминные препараты и их роль
в терапии различных заболеваний
Глава I Методы получения и свойства
антигистаминных лекарственных средств
Глава II. Получение и свойства антигистаминных препаратов II поколения.
Заключение
Литература

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,02. 0,03 и 0,05г; свечи по 0,005; 0,01; 0,015; и 0,02 г; палочки по 0,05г; ампулы и шприц-тюбики по 1 мл 1% раствора. Свечи с димедролом предназначены для применения в детской практике.
Глава II. Получение и свойства антигистаминных препаратов II поколения.
Начало 80-х годов прошлого века было ознаменовано появлением антигистаминных средств нового поколения (терфенадин, астемизол, лоратадин), по антиаллергической активности сопоставимых с препаратами первой генерации, но при этом лишенных седативного эффекта.
Рассмотрим свойства этой группы препаратов на примере лоратадина – одного из первых препаратов этой генерации, синтезированного и запатентованного F. Villani в 1981 г. [9]
Лоратадин – этиловый эфир 4-(хлор-5,6-дигидро)-11Р-бензо(циклогепта-1,2)-пиридин-11-илиден)-1-пиперидинкарбоновой кислоты.
Химическая формула – C22H23ClN2O2
Структурная формула:
Таким образом, лоратадин является представителем бензопиридингептадиеновым производным пиперидина
Лоратадин : Белый или почти белый кристаллический порошок. Тпл. 131-135°С.
Существует несколько альтернативных способов получения лоратадина, защищенных 233 патентами. Все эти способы представляют собой сложные многостадийные (не менее 6 стадий) синтезы. Главным образом все методы синтеза отличаются лишь использованием новых катализаторов для реакции конденсации на заключительном этапе синтеза. В качестве примера приведем методику [10]:
В 2-х литровую колбу, снабженную термометром, обратным холодильником помещают, в атмосфере азота, 343 мл сухого тетрагидрофурана и охлаждают до температуры 0- -5°С. Затем медленно при перемешивании (17 мин) добавляют 28,5 мл (0,225 моль) тетрахлорида титана, поддерживая температуру в заданном диапазоне. К полученной суспензии желтого цвета при перемешивании в течении 15 минут добавляют порциями 34,5 г (0,524 моль) цинковой пыли. После добавления цинковой пыли продолжают перемешивание в течение 20 минут до получения суспензии синего цвета. Затем добавляют 17 мл (0,21 моль) пиридина , 30г (0,123 моль) 8-хлор-5,6-дигидробензо[5,6]циклогепта[1.2-b]пиридин-11 и 25,2 г(0,147 моль) этилового эфира4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты в безводном тетрагидрофуране. Полученную смесь темно-коричневого цвета перемешивают в течение 3 часов, позволяя температуре повыситься до комнатной. Затем температуру смеси повышают до 40 °С и перемешивают 17 часов. После отгонки тетрагидрофурана, полученную смолу черного цвета растворяют в 300 мл хлористого метилена и подкисляют добавлением 97 мл раствора хлористого водорода (7,2 н.) в изопропаноле. Смесь перемешивают 10 мин и после разделения фаз, водную фазу экстрагируют 150 мл хлористого метилена. Объединенные органические вытяжки промывают 6 раз смесью воды (135 мл) и 7,5 мл 35% соляной кислоты. Затем органическую фазу подщелачивают до рН 7,5-8,0 добавлением 30% водного раствора аммиака. Смесь перемешивают в течение 10 минут, затем оделяют органическую фазу, которую трижды промывают 250 мл воды. Затем органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия. После удаления растворителя под вакуумом получают 47,47 г осадка, который обрабатывают 97 мл ацетонитрила, отфильтровывают осадок. Осадок перекристаллизовывают из ацетонитрила, получая 18,8 г (40%0 чистого лоратадина с Тпл.=132-133°С.
Подлинность лоратадина подтверждают по ИК-спектрам и методом тонкослойной хроматографии, сравнивая полученные результаты со спектрами стандартных образцов. Для идентификации лоратадина снимают УФ-спектр в 0,1 М растворе хлороводородной кислоты в диапазоне 220-290 нм. Он должен совпадать с УФ-спектром стандартного образца (максимум поглощения при длине волны 246 нм).
Количественное определение лоратадина проводят методом УФ-спектрометрии [11]:
Испытуемый раствор. Точную навеску порошка, эквивалентную 10 мг лоратадина растворяют в 50 мл 96% спирта-ректификата, встряхивают в течение 5 мин., доводят тем же растворителем до объема 100 мл, фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. 5 мл фильтрата доводят 96% спиртом до объема 50 мл.
Раствор сравнения. 10 мг стандартного образца лоратадина растворяют в 50 мл 96% спирта-ректификата, доводят тем же растворителем до объема 100 мл и фильтруют, отбрасывая первые порции фильтрата. 5мл фильтрата доводят 96% спиртом-ректификатом до объема 50 мл.
Оптическую плотность испытуемого раствора и раствора сравнения измеряют в максимуме при длине волны 246 нм, используя в качестве компенсационного раствора 96% спирт-ректификат.
Содержание C22H23ClN2O2 рассчитывают с учетом содержания C22H23ClN2O2 в стандартном образце. Содержание лоратадина должно быть не менее 90% и не более 110% от заявленного.
Лоратадин хранят при температуре от 2 до 25°С и относительной влажности 60-65%.(список Б)
Заключение
Суммируя все вышесказанное можно сделать следующие выводы:
Антигистаминные препараты I поколения имеют как недостатки, так и преимущества в терапии различных заболеваний. Основным преимуществом этой группы препаратов является быстрое всасывание, возможность применения для купирования острых аллергических реакций, связанное с возможностью парентерального введения. Не менее важным преимуществом является низкая себестоимость при промышленном производстве. Основным недостатком данной группы препаратов является наличие множества побочных эффектов - седативный эффект, нарушение координации, вялость, головокружение, снижение способности концентрировать внимание, а также наличие противопоказаний (бронхиальная астма, глаукома, сердечнососудистые заболевания).
Антигистаминные препараты II поколения имеют ряд преимуществ по сравнению с препаратами I поколения, так в терапевтических дозах они не оказывают антагонистического действия по отношению к таким медиаторам, как ацетилхолин, катехоламин, дофамин, и вследствие этого не вызывают многих побочных эффектов.
Бесспорными преимуществами препаратов этой группы являются также: высокие специфичность и селективность, быстрое начало действия, достаточная продолжительность антигистаминного эффекта (до 24 часов), отсутствие тахфилаксии
Основными недостатками препаратов этой группы являются побочные эффекты, в частности появление аритмии при применении некоторых препаратов, что послужило поводом для создания и внедрения антигистаминных препаратов следующего поколения, на основе активных метаболитов препаратов предыдущих генераций.

Литература
Биохимия. Учебник, под ред. Е.С. Северина, 2-е изд., испр, М., ГЭОТАР-МЕД, 2004., 784 стр. (Серия «ХХI век»)
Горячкина Л.А. Современные антигистаминные препараты в лечении аллергических заболеваний. Российский медицинский журнал, Т.9,№21,2001г
Marone G. Milestones in the biology and pharmacology of H1-receptor antagonist/, Allergy, 2001. N52 (34 Supplement), P 7-13.
Anatomical Therapeutic Chemicals (ATC) classification index with defined Daily Doses (DDD`s)/ WHO collaboratiny Centre for Drugs Statistic Methodology, Oslo, Norway, January, 2004.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. В 2-х ч., Учебное пособие \ В.Г. Беликов – 4-е изд., перераб. и доп. – М., МЕДпресс-информ, 2007., 624 с.
Anthnes J., Richards C., West R/ Functional characteristic of desloratadine and other anhystamines in human Y1 receptors, Allergy, 2000, 55 (Supplement 63) ,p 279-285/
Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник), М, «Медицина», 1971, 325 с.
Государственная Фармакопея СССР, Х издание, M., «Медицина», 1968, ст. 659
US Patent N 4282233, 1981
US Patent N 6084100,2001
Временная Фармакопейная Статья ВФС 42-3196-98
3