Фармацевтические факторы и их значение

Содержание

Введение
1.Физическое состояние лекарственного вещества
2.Простая химическая модификация
3.Вспомогательные вещества
4.Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм
5.Технологический процесс
Заключение
Список литературы

Фармацевтические факторы и их значение

Примеров полиморфных модификаций лекарственных средств множество. Так, встречаются две полиморфные модификации кислоты ацетилсалициловой, одна из которых биологически активней другой в 1,5 раза. У левомицетина четыре полиморфные формы, из них 100%-ой эффективностью обладает одна.
Учет и рациональное использование явлений полиморфизма лекарственных веществ исключительно важны в фармацевтической и медицинской практике. Полиморфные модификации одного и того же вещества характеризуются различными константами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и
определяет как стабильность вещества, так и его фармакологическую активность.
Особое значение имеет растворимость различных полиморфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция (всасывание) лекарственных веществ.
Процесс растворения также оказывает влияние на эффективность лекарственных препаратов.
Лекарственное вещество как дисперсная фаза несомненно взаимодействует с жидкостью, то есть с дисперсионной средой. При этом происходит та или иная химическая реакция, ответственная за изменение биологической активности веществ.
Жидкости классифицируют на полярные, полуполярные и неполярные. В зависимости от химической природы лекарственного вещества и растворителя, энергии взаимодействия в жидких лекарственных формах образуются ионные, молекулярно-дисперсные системы или грубодисперсные взвеси. В процессе приготовления могут наблюдаться экзо- или эндотермические явления, контракция. Все это необходимо учитывать при приготовлении жидких лекарственных форм, научно обосновывая технологические приемы и состав лекарственного препарата.
Растворимость веществ зависит в большей мере от их поверхностных свойств, в том числе от степени их измельчения. Значительное различие в величине частиц лекарственного вещества может привести к неодинаковой скорости всасывания и содержания в биологических жидкостях одного и того же препарата, а следовательно, к возможной его клинической неэквивалентности.
Обычно более растворимые вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм, быстрее всасываются, быстрее проявляют лечебное действие. В то же время для пролонгирования действия более пригодны труднорастворимые лекарственные вещества. Чтобы получить такие лекарственные вещества, иногда создают среду, в которой препарат не растворяется. Например, при назначении раствора эстрадиола бензоата в
масле препарат оказывает терапевтический эффект в течение трех суток, а при введении его в виде водной взвеси – около трех недель.
Растворимость лекарственных веществ может меняться в зависимости от способов их перекристаллизации, а в готовых лекарственных средствах – от наличия используемых вспомогательных веществ и технологии лекарственных форм. На растворимость лекарственных веществ в лекарственных препаратах влияет и выбор лекарственной формы. Так, при использовании очень трудно растворимых лекарственных веществ в случае перорального их назначения рациональной лекарственной формой является тонкая суспензия. Такие лекарственные вещества лучше всего назначать в виде эластичных капсул, заполненных суспензией.
Особенно значительное воздействие на растворимость лекарственных препаратов оказывает выбор вспомогательных веществ – солюбилизаторов, сорастворителей, поверхностно-активных препаратов, что в свою очередь может повысить эффективность препарата. Это подтверждает необходимость направленного использования вспомогательных веществ, а также выбора технологического способа получения лекарственных форм.
Существует несколько путей повышения растворимости труднорастворимых веществ и тем самым биодоступности.
1. С помощью солюбилизации, которая определяется как процесс самопроизвольного перехода в устойчивый раствор с помощью ПАВ нерастворимых или труднорастворимых в данном растворителе соединений. Этот процесс еще называется в литературе коллоидной или сопряженной растворимостью.
2. С использованием индивидуальных или смешанных растворителей (бензилбензоат, пропиленгликоль, этилцеллюлоза, димексид, глицерин и др.).
3. С использованием гидротропии, которая обеспечивает получение гидрофильных комплексов с органическими веществами, содержащими электронодонорные заместители – полярные радикалы. Примерами
гидротропных веществ могут служить натрия салицилат, натрия бензоат, новокаин, антипирин, мочевина, глицерин, аминокислоты, протеины и др.
4. Путем образования солей и комплексов:
а) труднорастворимые вещества: основания, кислая форма соединений в щелочи или с натрия гидрокарбонатом переходит в легкорастворимую соль. Таким образом, можно перевести в растворимые соединения фенобарбитал, норсульфазол, стрептоцид и др.
б) получение водных растворов йода с помощью легкорастворимых комплексов йода с йодидами щелочных металлов;
в) для получения водных растворов полиеновых антибиотиков (нистатина, леворина и др.) используют поливинилпирролидон, с которым они образуют комплексные соединения, где нерастворимое в воде вещество и солюбилизатор связаны координативной связью. Эти комплексы хорошо растворимы в воде. Начатые в этом направлении научные исследования позволяют раскрывать новые закономерности в отношении «лекарственное вещество –вспомогательное вещество» в сложных физико-химических системах, какими являются лекарственные препараты.
5. Синтетический путь – введение в структуру молекулы гидрофильных групп – ОН; - СООН; и др. (как пример, унитиол).
На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Несмотря на то, что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эквивалентны.
При всасывании препарата в желудочно-кишечном тракте большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от концентрации водородных ионов лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неионизированной форме. Показатель рН влияет также на
растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, мембранный потенциал и поверхностную активность.
Безводные лекарственные вещества и кристаллогидраты имеют разную растворимость, что приводит к изменению их фармакологического действия. Например, быстрее растворяются безводные формы кофеина, ампициллина по сравнению с их кристаллогидратами, а следовательно, и быстрее всасываются.
2.Простая химическая модификация
Простая химическая модификация – когда одно и то же вещество может быть использовано в качественно лекарственного средства в разных химических соединениях (соль, основание, эфир, кислота и др.), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества.
С точки зрения официнальных стандартов замена одних веществ другими правомочна и не должна вызывать возражений и влиять на терапевтическую эффективность, так как вещества имеют аналогичное фармакологическое действие.
Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира) чаще имеет место в заводском производстве.
Изучению фактора простой химической модификации уделяют серьезное внимание, так как его влияние на фармакокинетику лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и препаратов.
На основании биофармацевтических исследований доказано: произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества, исходя из чисто технологических или экономических соображений, недопустима[4]
3.Вспомогательные вещества
Вспомогательные вещества бывают природного, синтетического и полусинтетического происхождения.
При приготовлении лекарственных форм они могут выполнять различные функции: растворителей, солюбилизаторов, стабилизаторов, основ, загустителей, ПАВ, консервантов и т.д.
К таким веществам относятся: глюкоза, крахмал, вода очищенная, спирт этиловый, вазелин, тальк, масло какао, парафин, полиэтиленоксиды и пр.
До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)
Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо- жидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения  лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как  желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе.
Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.
Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.
      Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение - включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию - раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.
4.Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм
Многочисленными исследованиями о влиянии лекарственной формы на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при его назначении в рациональной лекарственной форме.
Лекарственная форма – это рациональная с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия.
Прием внутрь. У детей до 2 лет жизни принятое внутрь ЛС может быстро всосаться уже в желудке, слизистая оболочка которого еще достаточно тонка и проницаемая. При приеме натощак, когда рН желудочного сока сдвинута в щелочную сторону, легче всасываются основания и алкалоиды. Их терапевтический эффект и интоксикация при приеме ЛС в слишком большой дозе может проявиться через 15-20 мин. Например, в течение 10-15 минут у ребенка 1—3 лет может возникнуть тяжелая интоксикация от приема амидопирина внутрь в дозе 0,3—0,5 г.
ЛС преимущественно всасываются из тонкой кишки, попадание в которую зависит от моторики ЖКТ, в частности от времени опорожнения желудка. У детей до 6-8 месяцев скорость опорожнения желудка меньшая, чем таковая у более старших детей. У детей до 1,5-2 лет слабо развиты и механизмы активного транспорта, низка активность ферментов, освобождающих ЛС из их эфиров. В результате у грудных детей принятое внутрь ЛС всасывается медленнее, чем в более старшем возрасте. Поэтому в плазме крови, а следовательно, и в тканях, создаются меньшие концентрации ЛС, недостаточные для терапевтического эффекта, тем более что параллельно происходит перераспределение, биотрансформация и экскреция ЛС из организма. В большинстве случаев после 1,5—2 лет скорость всасывания ЛС из кишечника не отличается от таковой у взрослых.
При сублингвальном и суббукалъном введении (разновидности приема через рот) ЛС не подвергается воздействиям пищеварительных и микробных ферментов, быстро всасывается (эффект наступает в 2 — 3 раза быстрее, чем при приеме внутрь) и попадает в системный кровоток, минуя печень. Пресистемная элиминация при таком введении либо совсем отсутствует, либо очень мала. Этот способ введения лекарств редко используют в детской практике из-за трудности контроля и местно раздражающего действия препаратов.
Ректальное введение ЛС1 не всегда сопровождается ожидаемым эффектом, так как всасывание из прямой кишки непредсказуемо. С одной стороны, отсутствие пищеварительных ферментов, щелочная среда, поступление ЛС после всасывания в нижнюю геморроидальную, а затем и нижнеполую вены, минуя печень, должно способствовать их большей утилизации, однако небольшая поверхность контакта (по сравнению с поверхностью всей тонкой и толстой кишки), а часто и его непродолжительность (из-за раздражения слизистой оболочки, вызывающего рефлекторное опорожнение кишечника), препятствуют всасыванию ЛС, и поэтому конечная эффективность такого пути введения лекарства нестандартна. При введении лекарственных средств в виде ректальных свечей концентрация их в крови бывает меньше, чем после приема такой же дозы через рот. В настоящее время с помощью ректальных свечей вводят виферон (отечественный препарат альфа-2Ь-интерферона с витаминами Е и С), иногда парацетамол и препараты для лечения запора. В виде клизм ЛС вводят после очищения кишечника, что может создать в крови такую же концентрацию ЛС, как и после его внутривенного введения, но, конечно, с большим латентным периодом.
Ингаляцию аэрозолей все шире используют даже в домашних условиях преимущественно для ликвидации бронхоспазма, а также для устранения воспаления, кашля, для разжижения и отхаркивания мокроты и
пр. Надо, однако, иметь в виду, что, в зависимости от величины твердой частицы аэрозоля ЛС проникают в дыхательные пути на разную глубину - чем меньше частица, тем глубже она проникает в дыхательные пути и легче всасывается, давая при этом не только локальный, но и резорбтивный эффект. Частицы размером 60 мкм и больше оседают на поверхности глотки и заглатываются в желудок, размером 10-20 мкм - проникают в гортань, размером 6 мкм - в респираторные бронхиолы, размером 2 мкм - в предальвеолярный проход, размером 1 мкм - в альвеолы Всасывание происходит из глубоких отделов легких. Данный способ обеспечивает быстрое возникновение резорбтивных эффектов (особенно при введении липидорастворимых веществ), так как абсорбирующая поверхность легких лишь незначительно уступает ЖКТ и составляет у взрослого около 100 кв. м. Попавшее на поверхность бронхов ЛС вызывает преимущественно местное действие (бронходилатацию, разжижение мокроты, противовоспалительный эффект и т. п.).
Особенно часто применяют ингаляционный способ введения ЛС у больных с бронхиальной астмой как для снятия приступа, так и при базисной терапии во время ремиссии. В момент приступа вводят ингаляционные адреномиметики, но очень важно давать их через приспособление, называемое спейсер2. Дети не всегда синхронизируют вдох с поступлением препарата из дозированного ингалятора при нажатии на клапан, и ЛС оседает во рту, нередко быстро всасываясь и давая преимущественно резорбтивный системный эффект, но слабый бронходилатирующий.
Интраназальное введение ЛС также может быть использовано не только для получения местного, но и резорбтивного эффекта. Оказалось, что существует прямой контакт подслизистых структур носа с субарахноидальным пространством участка обонятельной извилины головного мозга, из которой ЛС легко поступает в мозг. Эффект возникает с такой же скоростью, как и при внутримышечном введении препарата. Интраназальное введение веществ удобно при оказании помощи детям с
нарушенным периферическим кровообращением, у которых всасывание ЛС, введенных внутримышечно, происходит медленно, а внутривенно ввести ЛС по тем или иным причинам не удается.
В наружный слуховой проход при отитах вводят отинум, отипакс.