Барбитураты как лекарственные средства и соответсвующие физико-химические и химические свойства, способы и методы анализа

особы и методы анализа
Оглавление
Введение
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИН-2,4,6-ТРИОНА
Производные лактамной формы барбитуровой кислоты
Физико-химические свойства
Общая схема синтеза
Химические свойства и характерные типы реакций
Кислотные свойства
Гидролитическое расщепление
Конденсация с ароматическими альдегидами
Частные реакции
Контроль чистоты
Методы количественного определения
Список литературы

Барбитураты как лекарственные средства и соответсвующие физико-химические и химические свойства, способы и методы анализа

Препараты кислотной (лактамной) формы очень мало или практически не растворимы в воде; растворимы в спирте, эфире, хлороформе; легко растворимы в разбавленных растворах щелочей и карбонатов. Лекарства солевой (лактимной) формы легко растворимы в воде (2).
Препараты кислотной формы имеют четкую температуру плавления. Все барбитураты имеют характерные спектры поглощения в УФ- и ИК- областях.
Общая схема синтеза
Синтез барбитуратов включает несколько стадий.
1. Получение диэтилового эфира малоновой кислоты.
Так как малоновая кислота легко декарбоксилируется, на первой стадии получают ее диэтиловый эфир из натриевой соли циануксусной кислоты при действии на нее этиловым спиртом в кислой среде:
2. Введение соответствующих заместителей в метиленовую группу.
Существует несколько способов получения замещенных малоновой кислоты. По одному из них соответствующие алкил- (или арил-) бромиды нагревают с полученным на первой стадии диэтиловым эфиром малоновой кислоты в присутствии натрия. Так, для получения барбитала действуют этилбромидом:
Образующаяся на этой стадии часть моноэтилзамещенной малоновой кислоты может далее конденсироваться с мочевиной с образованием моноэтилбарбитуровой кислоты, наличие которой проверяется в барбитале в соответствии с требованиями НД (3).
3. Конденсация с мочевиной:
Реакция проводится в присутствии метилата натрия, поэтому препарат может содержать в качестве примеси метиловый спирт.
Далее на натриевую соль барбитала действуют разбавленной кислотой серной, переводя его в кислотную форму.
При получении солевой формы препарата на барбитал действуют разбавленным раствором натрия гидроксида. Поэтому в барбитале-натрии и других препаратах лактимной формы определяют в качестве примеси свободную щелочь.
Химические свойства и характерные типы реакций
Кислотные свойства
Вследствие лактам-лактимной таутомерии барбитураты являются слабыми кислотами или солями слабых кислот. При образовании солевой формы отрицательный заряд делокализуется с образованием амбидентного иона, так как образующаяся система более выгодна энергетически:


Присоединение катиона металла может происходить как к атому кислорода, так и к атому азота. В соответствии с теорией Пирсона жесткие кислоты (Na+, K+, Mg2+), являющиеся акцепторами пары электронов, соединяются с жесткими основаниями (ОН−, RO−), а мягкие кислоты (Ag+, Cu2+, Hg2+), являющиеся донорами пары электронов, −c мягкими основаниями ( атом азота в пиридине или в аминогруппе). Поэтому натриевые соли барбитуратов следует писать связанными через атом кислорода, а в солях серебра или меди атомы металла связаны с атомом азота.
Барбитураты, обладая свойствами NH - кислот, вступают в реакции комплексообразования с солями тяжелых металлов (Cо2+, Cu2+, Ag2+). Ре- акцию с солями кобальта ГФ использует для установления подлинности всех барбитуратов, кроме тиопентала-натрия. Испытание проводят в спиртовой среде (для предотвращения гидролиза комплексной соли) с добавлением хлорида кальция, способствующего образованию более устойчивого комплекса. Препараты лактамной (кислотной) формы предварительно переводят в лактимную (солевую) форму добавлением эквивалентного количества (без избытка!) 0,1 М раствора натрия гидроксида. Данная реакция является общегрупповой, так как все барбитураты образуют одинаково окрашенные в сине - фиолетовый цвет комплексные соли (4).
Взаимодействие барбитуратов с сульфатом меди приводит к различно окрашенным комплексным соединениям, что делает испытание более специфичным. ГФ регламентирует коплексообразование с сульфатом меди для определения подлинности всех лекарственных препаратов группы барбитуратов. Успешное проведение реакций (также, как при получении комплексов с солями кобальта) зависит от тщательного соблюдения условий конкретных методик.
С солями серебра барбитураты образуют нерастворимые соли белого цвета. Барбитал, барбитал-натрий, фенобарбитал реагируют с нитратом серебра в две стадии: 1) образование монозамещенной серебряной соли, растворимой в избытке карбонaта натрия и 2) получение нерастворимой дизамещенной соли при добавлении избытка реактива:

Постепенное прибавление по каплям раствора нитрата серебра приводит к помутнению, исчезающему при встряхивании. Дальнейшее добавление реактива приводит к образованию белого осадка двузамещенной соли:
Бензонал и гексенал образуют монозамещенные нерастворимые серебряные соли белого цвета.
Гидролитическое расщепление
Общим свойством барбитуратов, как циклических уреидов, является также их способность к гидролитическому расщеплению в различных условиях. Так, в относительно мягких условиях (например, при длительном хранении в присутствии влаги и повышенной температуре), возможен разрыв амидных связей в положениях 1-2 и 1-6 с образованием уровых кислот:
В жестких условиях, например, при сплавлении барбитурата с кристаллической щелочью, происходит более полная деструкция молекулы:
Добавление к продуктам реакции избытка соляной кислоты приводит к образованию углекислого газа и дизамещенной уксусной кислоты, обладающей характерным запахом.
Конденсация с ароматическими альдегидами
Барбитураты способны также к конденсации с альдегидами в присутствии концентрированной серной кислоты как водоотнимающего и окислительного реагента. При выборе соответствующего альдегида и условий можно получить специфически окрашенные продукты, позволяющие идентифицировать отдельные лекарственные вещества:
Фенобарбитал с формальдегидом образует продукт розового цвета, а барбитал −желтого. В качестве реагента используют также различные ароматические альдегиды, например, пара-диметиламинобензальдегид.
Частные реакции
Частные реакции обусловлены особенностями химического строения отдельных лекарственных веществ группы барбитуратов, главным образом, наличием заместителей в положениях 1 и 5.
Фенобарбитал имеет в положении 5 фенильный радикал, по которому возможны реакции SE, например, нитрование с последующим восстановлением нитрогруппы, диазотированием и азосочетанием:
Фрагмент бензойной кислоты в бензонале открывают после гидролиза взаимодействием с солями трехвалентного железа (появляется осадок оранжево-желтого цвета). По амидной группе препарат вступает в реакцию гидроксамовой пробы:
Гидроксаматы железа представляют собой растворы красно-фиолетового цвета, а гидроксаматы Cu2+ −осадки бирюзового цвета (5).
Гексенал, имеющий в молекуле фрагмент циклогексена, способен к реакциям присоединения и, поэтому, обесцвечивает бромную воду:
В тиопентале-натрии атом сульфидной серы можно обнаружить по черному осадку, образующемуся при взаимодействии препарата с солями тяжелых металлов.